上篇 總論
第一章 緒論
　　1.掌握 天然藥物化學(xué)學(xué)科特點、研究內(nèi)容及在藥學(xué)中的作用和地位。
　　2.熟悉 天然藥物化學(xué)學(xué)習(xí)的目的和意義。
　　3.了解 天然藥物化學(xué)的發(fā)展概況、主要研究方法和研究方向。
第一節(jié) 天然藥物化學(xué)的概念和主要研究內(nèi)容
一、天然藥物與天然藥物化學(xué)
　　天然藥物是指來源于天然資源的藥物，主要包括植物、動物、礦物和微生物，其中以植物來源為主。天然藥物包括這些生物體、藥用部位、提取物與榨出物及從中分離得到的單一化學(xué)成分，即天然化學(xué)藥物。天然藥物是藥物的重要組成部分，也是創(chuàng)新藥物和先導(dǎo)化合物的重要來源。天然藥物化學(xué)（medicinal chemistry of natural products）是運用現(xiàn)代科學(xué)理論、方法和技術(shù)研究天然藥物中化學(xué)成分、尋找藥效成分的一門學(xué)科。其研究內(nèi)容主要包括各類天然藥物化學(xué)成分（主要是生理活性成分或藥效成分）的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、提取分離和純化方法、結(jié)構(gòu)鑒定、生物合成途徑、生理活性、全合成、結(jié)構(gòu)修飾和構(gòu)效關(guān)系等。在現(xiàn)代藥物研究發(fā)現(xiàn)的進程中，許多影響重大的藥物都包含著天然藥物化學(xué)家的研究成果。
　　天然藥物能夠防病治病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是其中所含的有效成分。然而，除天然化學(xué)藥物外，一種天然藥物往往含有結(jié)構(gòu)、性質(zhì)不同的多種成分。但是，并不是所有這些成分都具有生理活性。天然藥物中所含有的化學(xué)成分通常分為有效成分、有效部位和無效成分、雜質(zhì)。有效成分（effective constituent）是指天然藥物中對于某種疾病具有明確治療或預(yù)防作用的單一化學(xué)成分，它們通常具有確定的分子組成和結(jié)構(gòu)并具有一定的理化常數(shù)。有效部位（effective fractions）是指天然藥物中具有治療作用的一類化學(xué)成分的總稱，如總黃酮或總生物堿等某一大類成分。無效成分（noneffective constituents）是指與有效成分共存的通常不具有藥效作用或其他毒副作用的化學(xué)成分。有些天然藥物除有效成分和無效成分外還含有某些能夠產(chǎn)生不良反應(yīng)的成分，稱為毒副作用成分。無效成分和毒副作用成分均屬于雜質(zhì)，需要盡可能地去除。此外，天然藥物化學(xué)中經(jīng)常使用生物活性成分（bioactive constituents）的概念，它是指針對某種生物活性評價方法具有活性的單一成分。天然藥物中的生物活性成分既包括有效成分，也包括與治療目的無關(guān)但能夠影響機體功能的無效成分及毒副作用成分。
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　　中藥鴉片（opium）是罌粟（Papaver somniferum）未成熟蒴果切開后的流出物經(jīng)風(fēng)干得到的乳狀物。從古代起鴉片就被藥用，具有止痛、催眠（麻醉）和鎮(zhèn)咳作用，也曾用于治療重癥腹瀉和痢疾。鴉片中總生物堿含量約為25%，種類超過40種。其中嗎啡（morphine，4%～21%）、可待因（codeine，0.8%～2.5%）、罌粟堿（papaverine，0.5%～2.5%）、蒂巴因、那可丁、那碎因等六種生物堿成分幾乎占了總生物堿的全部。嗎啡具有強效鎮(zhèn)痛作用和麻醉作用，是鴉片鎮(zhèn)痛和催眠的主要有效成分�？纱�因具有顯著的鎮(zhèn)咳作用，其鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的1/10，因此可待因是鴉片鎮(zhèn)咳的主要有效成分，是鎮(zhèn)痛作用的次要有效成分。罌粟堿幾乎沒有鎮(zhèn)痛或催眠作用，但它具有解痙和擴張血管活性，可用于治療胃痙攣和支氣管痙攣。這三種不同作用的有效成分，分別代表了鴉片的主要治療作用。特別需要指出的是將鴉片用作止瀉藥原本是利用了嗎啡致便秘的副作用；然而，對于止瀉而言，原本的副作用變成了主要作用。
　　有效成分和無效成分的劃分是相對的。首先，“有效”的概念是針對特定疾病的治療預(yù)防。其次，同類成分對于不同中藥而言情況可能完全不同，如鞣質(zhì)在中藥中通常被認為是無效成分，在生產(chǎn)中應(yīng)盡量除去。但地榆、五倍子等中藥中的鞣質(zhì)又是具有收斂、止血和抗菌消炎作用的有效成分。再次，隨著研究水平的不斷提高和研究的不斷深入，又發(fā)現(xiàn)了一些無效成分新的藥理作用，它們就變成有效成分。對于中藥復(fù)方而言，有些成分雖然沒有特定的療效，但是可能起到增效減毒的作用，或者有助于藥效成分的溶出或穩(wěn)定。
二、天然藥物化學(xué)成分的分類
　　天然藥物化學(xué)成分結(jié)構(gòu)復(fù)雜，種類極為繁多。其結(jié)構(gòu)類別幾乎涵蓋了所有種類的有機化合物。天然藥物化學(xué)成分的分類方法有多種，可根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)、生理活性、來源、生源關(guān)系或生源結(jié)合化學(xué)等進行分類。
　　化學(xué)結(jié)構(gòu)分類法主要依據(jù)分子的骨架結(jié)構(gòu)（skeletal structure）特征進行分類，是最為常見的分類方法。包括直鏈脂肪族類化合物、脂環(huán)類化合物、芳環(huán)類化合物、雜環(huán)類化合物。這種分類方法只關(guān)注化合物的結(jié)構(gòu)，不能反映天然化合物間的內(nèi)在聯(lián)系。
　　生理活性分類法依據(jù)化合物所具有的生理活性進行分類，也是一種常用的分類方法。典型的例子包括激素、維生素、強心苷等。顯然，這樣劃分的每類化合物中結(jié)構(gòu)種類繁多、生源關(guān)系復(fù)雜。
　　來源分類法依據(jù)植物自然分類法將化合物按其植物來源進行分類。不同類別的植物化學(xué)成分常存在于特定的植物種、屬、科中，反之，每種植物中也常含有許多結(jié)構(gòu)類似的成分。例如，鴉片含有的40多種生物堿幾乎來源于同一前體化合物，因此該類化合物被視為罌粟屬植物的特征成分，被統(tǒng)稱為鴉片生物堿。來源分類法對化合物的分類描述簡潔，但這僅是粗略分類，不能確切反映植物成分之間的內(nèi)在本質(zhì)，即生源和化學(xué)上的關(guān)聯(lián)。
　　按生物合成來源（生源）進行分類。植物體經(jīng)光合作用產(chǎn)生的糖類是所有植物成分的生物合成的根本，由此可直接產(chǎn)生核酸、多糖、苷類糖基部分等。由桂皮酸和乙酸-丙二酸途徑產(chǎn)生黃酮、鞣質(zhì)等酚類，由氨基酸途徑產(chǎn)生肽類、蛋白質(zhì)和生物堿等，由乙酸-丙二酸途徑產(chǎn)生脂肪酸和聚酮類，由甲戊二羥酸途徑產(chǎn)生萜類和甾體成分等�；�于生源的分類不僅簡便實用，而且成功地簡化了對復(fù)雜結(jié)構(gòu)的理解。
　　生源結(jié)合化學(xué)分類法是將生源分類法和化學(xué)結(jié)構(gòu)分類法相結(jié)合的分類方法。與上述四種分類法相比，這種方法能夠更好地反映天然化合物的生源和化學(xué)本質(zhì)及其相互關(guān)系，因此被廣泛采用。這也是本書采用的分類方法。本書分為17章，分別介紹糖和苷、脂肪酸和聚酮、苯丙素類、醌類化合物、黃酮類化合物、萜類和揮發(fā)油、三萜及其苷、甾體及其苷、生物堿、肽與氨基酸衍生物。海洋天然產(chǎn)物單列一章進行介紹。
三、天然藥物化學(xué)在藥學(xué)中的作用與地位
（一）新藥研究開發(fā)
　　從藥物發(fā)展的歷史來看，天然藥物及其化學(xué)成分始終占有非常重要的地位。據(jù)統(tǒng)計，目前天然藥物占全部藥物的30%，21世紀的前十年美國食品監(jiān)督管理局（FDA）批準的新藥天然藥物及其半合成或類似物占全部獲批藥物的比例近40%。1826年，德國默克（Merck）公司開始生產(chǎn)第一個商業(yè)化生產(chǎn)的天然化學(xué)藥物嗎啡；而阿司匹林（aspirin）作為第一個半合成天然化學(xué)藥物由德國拜耳（Bayer）公司于1899年上市。另外，還有奎寧、利血平、阿托品、青霉素、長春堿、紫杉醇等。創(chuàng)新藥物的研制過程中，天然藥物以四種方式發(fā)揮作用：①有效成分直接開發(fā)成新藥；②有效成分作為先導(dǎo)化合物（leading compound），經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾得到一系列衍生物，從中發(fā)現(xiàn)新藥；③根據(jù)生物活性成分的結(jié)構(gòu)進行全合成；④根據(jù)先導(dǎo)化合物中的活性基團進行全新藥物的設(shè)計。
　　天然化合物特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和生物活性多樣性，決定了從天然化合物中發(fā)現(xiàn)活性先導(dǎo)化合物進而研發(fā)創(chuàng)新藥物的成功概率，并為合成藥物研究提供了借鑒。同時，天然化合物常具有獨特的生理活性和作用機制，這些新作用機制的研究能大大促進藥理學(xué)和分子生物學(xué)等分支學(xué)科的發(fā)展進而加快新藥的開發(fā)進程。
　　除天然化學(xué)藥物外，從天然藥物中開發(fā)有效部位創(chuàng)造新藥越來越受到重視。從本質(zhì)上講，有效部位仍屬于提取物，是從一味藥材或復(fù)方中提取的一類或幾類化學(xué)成分組成的混合物，而且這一類或幾類化學(xué)成分應(yīng)該是該藥材或復(fù)方治療相應(yīng)疾病的有效成分。有效部位新藥不僅能體現(xiàn)中藥多成分、多靶點、多途徑發(fā)揮藥效的特點，也使藥物的主要有效成分相對清楚且含量占主導(dǎo)地位、藥理作用和臨床療效增強，同時有利于質(zhì)量控制水平提高。因此，近年來成為中藥、天然藥物新藥開發(fā)的重要方向之一。例如，銀杏葉提取物由德國施瓦伯公司（Dr. Williar Schwabe AG）于1965年首次注冊上市。2006年10月，F(xiàn)DA批準綠茶有效部位Kunecatechins新藥Veregen?軟膏用于治療外生殖器和肛周疣（尖銳濕疣）。
　　隨著我國醫(yī)藥行業(yè)與國際接軌，世界各國對知識產(chǎn)權(quán)的嚴格保護使我國新藥的研究與開發(fā)已由過去的藥物仿制轉(zhuǎn)向新藥創(chuàng)新。我國已把從中藥、天然藥物中創(chuàng)制新藥作為一項基本國策，這是醫(yī)藥科技工作者一項艱巨而光榮的任務(wù)。
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　　青蒿素（artemisinin）是我國科學(xué)家從黃花蒿（Artemisia annua L）中分離出并開發(fā)成功的抗惡性瘧疾藥物，后經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾，相繼開發(fā)成功雙氫青蒿素（dihydroartemisinin）、蒿甲醚（artemether）和青蒿琥酯（artesunate），現(xiàn)已有多種制劑用于臨床，為人類健康作出了重要貢獻。我國天然藥物化學(xué)家屠呦呦教授也因為在青蒿素研究方面的卓越貢獻獲得了2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
（二）探索中醫(yī)藥預(yù)防和治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機理
　　中醫(yī)藥有著悠久的歷史，有其存在的客觀必然性及科學(xué)性。天然藥物化學(xué)通過對中藥化學(xué)成分結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、生理活性、作用機理及構(gòu)效關(guān)系等的研究可以闡明中醫(yī)藥預(yù)防和治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)。這不僅對探索中醫(yī)藥學(xué)理論具有重要意義，而且會推動具有自主知識產(chǎn)權(quán)新藥的開發(fā)。
　　中藥復(fù)方是中醫(yī)藥防病治病的主要手段，在臨床上以中醫(yī)理論指導(dǎo)配位而成，其物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機理非常復(fù)雜。運用天然藥物化學(xué)的知識進行深入研究，對中藥復(fù)方不同化學(xué)層次的配伍規(guī)律、藥效和作用機理進行不斷探索，使我們可以在現(xiàn)代科學(xué)的層次上闡釋中藥復(fù)方的藥效成分及作用機理，并使其應(yīng)用達到安全、有效和質(zhì)量可控。
（三）解決中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵問題
　　我國雖然是中藥大國，但目前主要以原藥材出口為主，高附加值的制劑在國際醫(yī)藥市場上占有率不高。中藥所含化學(xué)成分復(fù)雜，影響因素眾多，由于對其藥效成分及其影響因素一時難以認清，如何以現(xiàn)有研究確定的有效成分或特征成分為指標(biāo)來實現(xiàn)對中藥質(zhì)量的真正控制成為制約中藥走向世界的瓶頸。天然藥物化學(xué)研究對于中藥藥效物質(zhì)的闡明對于解決這些問題具有舉足輕重的作用，是中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵，并已經(jīng)在中藥資源開發(fā)及其品質(zhì)評價、中藥炮制、加工工藝、中藥質(zhì)量控制及中藥標(biāo)準的制定以及開發(fā)中藥或植物藥新資源等方面得到廣泛應(yīng)用。
第二節(jié) 天然藥物化學(xué)發(fā)展概況
　　人類發(fā)展和進化的歷史也是一部人類與疾病斗爭的歷史。在人類與疾病的長期斗爭中，不斷嘗試使用從自然界得到的各種天然產(chǎn)物（主要是植物）來治療疾病，經(jīng)過世代的探索積累了豐富的經(jīng)驗，逐漸形成具有各民族或區(qū)域特色的醫(yī)藥學(xué)理論。世界四大文明古國（中國、古埃及、古巴比倫、古印度）都對天然藥物的發(fā)展作出了重要貢獻。
一、天然藥物化學(xué)的產(chǎn)生和發(fā)展
　　天然藥物化學(xué)的產(chǎn)生和發(fā)展經(jīng)歷了傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的萌芽期、與有機化學(xué)相伴的形成和發(fā)展期及現(xiàn)代方法學(xué)和研究體系的建立和高速發(fā)展期。傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)的產(chǎn)生和發(fā)展對天然藥物化學(xué)的產(chǎn)生起到了關(guān)鍵作用。人類對植物的認識和應(yīng)用形成了已存在幾千年的傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)體系的基礎(chǔ)。傳統(tǒng)藥物的發(fā)展和壯大促成了天然藥物化學(xué)的萌芽。
　　隨著化學(xué)的產(chǎn)生和發(fā)展，對植物開展化學(xué)研究成為藥物學(xué)家、臨床醫(yī)生和化學(xué)家早期研究的熱點之一。18世紀后期，瑞典化學(xué)家舍勒（Scheele）運用酸堿化學(xué)反應(yīng)從多種植物中分離得到酒石酸等多種有機酸，促成了天然有機化學(xué)的形成。19世紀初，德國藥師Sertürner從鴉片浸液中分離得到強鎮(zhèn)痛成分嗎啡（morphine），激發(fā)起人們從各種植物中獲取生物堿的熱情，形成了生物堿研究的一個輝煌時期。因此，嗎啡的發(fā)現(xiàn)被認為是天然藥物化學(xué)研究的開端。隨后
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