目錄
第一部分分子動力學模擬方法
第1章分子動力學模擬的原理、方法與進展3
1.1引言3
1.2生物大分子的經典力學模型與常見力場4
1.2.1經典力學模型4
1.2.2常見分子力場5
1.3積分算法7
1.3.1體系的動力學方程7
1.3.2動力學方程的數值解法7
1.4周期性邊界條件9
1.5約束條件動力學模擬10
1.5.1SHAKE算法10
1.5.2LINCS算法12
1.6非鍵相互作用12
1.6.1短程相互作用13
1.6.2MD模擬中長程靜電相互作用的常用算法13
1.7恒溫恒壓分子動力學模擬17
1.7.1溫度控制方法17
1.7.2壓力控制方法21
1.8溶劑模型23
1.8.1隱含溶劑模型23
1.8.2顯含溶劑模型24
1.9分子動力學模擬的主要步驟24
1.10蛋白質分子動力學模擬的進展與前景31
參考文獻32
第2章拉伸分子動力學模擬37
2.1引言37
2.2拉伸分子動力學模擬方法38
viii蛋白質模擬——原理、發(fā)展和應用
2.3拉伸分子動力學模擬實例39
2.3.1周質結合蛋白與配體相互識別研究39
2.3.2抗癌多肽p28與腫瘤抑制蛋白p53的拉伸分子動力學研究46
參考文獻52
第3章膜蛋白體系的分子動力學模擬56
3.1引言56
3.2膜蛋白分子動力學模擬研究進展57
3.2.1膜的性質和脂質分子的類型57
3.2.2膜蛋白的性質和類型57
3.2.3分子動力學模擬在膜研究方面的應用58
3.2.4分子動力學模擬在膜蛋白體系的應用59
3.3膜蛋白體系分子動力學模擬的基本方法和步驟60
3.4BtuC-POPC膜蛋白體系的分子動力學模擬62
3.4.1研究背景62
3.4.2材料和方法62
3.4.3結果和討論64
3.4.4總結和展望71
參考文獻71
第4章蛋白質與DNA相互作用的分子動力學模擬76
4.1引言76
4.2蛋白質與DNA識別的結構特征76
4.2.1DNA結合蛋白的結構特征76
4.2.2蛋白質-DNA復合物的作用位點特征78
4.3蛋白質-DNA識別的研究方法79
4.3.1蛋白質與DNA的相互作用模式79
4.3.2蛋白質-DNA相互作用的實驗方法81
4.3.3蛋白質-DNA識別研究的分子模擬方法82
4.4HIV-1整合酶與病毒DNA識別的分子動力學模擬84
4.4.1研究背景及意義84
4.4.2體系和方法85
4.4.3結果和討論87
4.5小結103
參考文獻104
第二部分蛋白質復合物結構預測
第5章用分子對接方法預測蛋白質復合物結構111
5.1引言111
5.2蛋白質-蛋白質分子對接方法112
5.2.1分子對接的基本原理112
5.2.2分子對接的關鍵步驟114
5.3分子對接方法的研究現狀116
5.3.1分子對接方法的分類116
5.3.2幾種重要的分子對接方法117
5.3.3國際CAPRI蛋白質復合物結構預測簡介124
5.4難點和亟待解決的問題126
參考文獻127
第6章蛋白質結合位點預測131
6.1引言131
6.2蛋白質結合位點的分類132
6.2.1結合位點上的熱點殘基132
6.2.2錨殘基結合位點132
6.2.3模塊結合位點133
6.3常見的蛋白質結合位點預測方法133
6.3.1基于序列的預測方法133
6.3.2基于結構的預測方法133
6.3.3基于理化性質的預測方法134
6.4蛋白質結合位點預測實例134
6.4.1基于主鏈氫鍵包埋的預測方法134
6.4.2基于蛋白質表面氨基酸模塊內部接觸和外部暴露的預測方法（PAMA）139
6.5展望145
參考文獻145
第7章蛋白質分子對接打分函數設計150
7.1引言150
7.2經典打分參量150
7.2.1幾何互補項150
7.2.2界面接觸面積151
x蛋白質模擬——原理、發(fā)展和應用
7.2.3范德華與靜電相互作用152
7.2.4統計成對偏好勢152
7.3常用蛋白質分子對接軟件中打分函數的設計153
7.3.1ZDOCK打分函數154
7.3.2RosettaDock打分函數154
7.3.3HADDOCK打分函數155
7.4打分函數設計實例156
7.4.1基于蛋白質類型的組合打分函數156
7.4.2基于結合位點信息的打分函數159
7.4.3基于網絡參量的打分函數161
7.5展望165
參考文獻165
第三部分用分子模擬方法研究蛋白質折疊
第8章蛋白質折疊研究簡介171
8.1蛋白質折疊的研究背景與意義171
8.2蛋白質折疊的計算機模擬研究172
8.2.1基于知識的蛋白質結構預測172
8.2.2蛋白質從頭折疊研究173
參考文獻173
第9章用復雜網絡方法研究蛋白質折疊175
9.1復雜網絡模型簡介175
9.1.1引言175
9.1.2復雜網絡的概念176
9.1.3復雜網絡的特征177
9.1.4復雜網絡在生命科學研究中的應用180
9.2氨基酸網絡模型及其在蛋白質折疊研究中的應用182
9.2.1氨基酸網絡的統計特性及其與蛋白質折疊的關系182
9.2.2蛋白質去折疊路徑上氨基酸網絡特征量分析187
9.3構象網絡模型及其在蛋白質折疊研究中的應用190
參考文獻193
第10章蛋白質折疊路徑與折疊核預測197
10.1蛋白質折疊路徑研究197
10.1.1Levinthal悖論與折疊漏斗197
10.1.2蛋白質折疊機制模型199
10.1.3蛋白質折疊路徑的計算機模擬200
10.2蛋白質折疊核的識別研究202
10.2.1蛋白質兩態(tài)折疊及過渡態(tài)的識別202
10.2.2蛋白質折疊核的預測方法203
參考文獻204
第11章用相對熵方法研究蛋白質折疊208
11.1相對熵原理與方法208
11.1.1引言208
11.1.2基本理論與方法209
11.2基于相對熵方法的蛋白質折疊研究211
11.2.1接觸勢的選取211
11.2.2接觸強度的選取211
11.2.3接觸勢系綜平均值的計算211
11.3模擬結果與討論212
11.4小結214
參考文獻214
第四部分關于粗�；�模型
第12章粗粒化模型簡介219
12.1粗�；�模型的構建方法219
12.1.1蛋白質模型的簡化219
12.1.2勢函數的構建221
12.1.3構象搜索算法223
12.2Gō模型224
12.3彈性網絡模型225
參考文獻227
第13章粗粒化模型應用實例233
13.1Gō模型在蛋白質折疊研究中的應用實例233
13.1.1研究體系介紹234
13.1.2Gō模型的改進及朗之萬動力學模擬方法234
13.1.3靜電相互作用對體系折疊機制及熱力學穩(wěn)定性的影響236
13.1.4靜電相互作用對體系折疊動力學的影響238
13.1.5野生態(tài)Bc-Csp及其三個突變體的折疊/去折疊路徑239
13.1.6小結243
13.2彈性網絡模型在蛋白質折疊/去折疊研究中的應用實例243
13.2.1迭代的高斯網絡模型方法244
13.2.2研究體系246
13.2.3CI2和barnase蛋白的去折疊過程研究248
13.2.4蛋白質去折疊過程的魯棒性251
13.2.5小結251
13.3彈性網絡模型在蛋白質結構-功能關系研究中的應用實例252
13.3.1識別蛋白質功能殘基的熱力學方法253
13.3.2識別關鍵殘基的方法步驟255
13.3.3熱激蛋白70核苷結合結構域構象轉變中關鍵殘基的識別255
13.3.4人/兔DNA聚合酶.構象轉變中關鍵殘基的識別258
13.3.5小結259
參考文獻260
第五部分關于長程靜電相互作用
第14章蛋白質靜電相互作用的重要性及研究狀況269
14.1蛋白質靜電相互作用的重要性269
14.1.1蛋白質分子結構的穩(wěn)定性270
14.1.2推動蛋白質特定構象形成和穩(wěn)定的作用力271
14.1.3酶分子的催化反應274
14.1.4生物分子識別276
14.2蛋白質靜電相互作用的研究現狀277
參考文獻278
第15章蛋白質靜電相互作用的計算方法與應用281
15.1PB方程281
15.1.1PB方程的研究歷史與現狀281
15.1.2PB方程的導出和適用范圍281
15.1.3PB方程的求解方法287
15.1.4并行計算294
15.1.5靜電計算結果的可視化295
15.2廣義Born模型296
15.2.1Born模型及廣義Born模型的計算方法296
15.2.2廣義Born模型的應用299
15.3靜電相互作用的若干應用299
15.3.1靜電相互作用在自由能計算中的應用299
15.3.2靜電相互作用在蛋白質相互作用中的應用300
15.3.3隱式溶劑分子模擬方法302
15.3.4其他302
參考文獻303
第六部分藥物分子設計方法與應用
第16章藥物設計研究進展315
16.1藥物設計的發(fā)展簡史315
16.1.1藥物設計初期315
16.1.2藥物設計的發(fā)展階段316
16.1.3后基因組時代的藥物設計317
16.2藥物設計方法簡介317
16.2.1基于受體的藥物設計方法簡介317
16.2.2基于配體的藥物設計方法319
16.3三維定量構效關系實例——CCR5受體吡咯烷類抑制劑的CoMFA與CoMSIA分析322
16.3.1CoMFA和CoMSIA模型322
16.3.2最佳模型的等勢面圖324
16.4藥物設計展望326
16.4.1生物信息學的發(fā)展將為藥物設計研究帶來新希望326
16.4.2計算機技術的飛速發(fā)展將為藥物設計提供有利條件326
16.4.3組合化學及虛擬數據庫的發(fā)展將為藥物設計提供廣闊的應用前景327
16.4.4基于作用機理的藥物設計方向是未來藥物設計的發(fā)展方向327
參考文獻327
第17章計算機輔助虛擬篩選方法與應用330
17.1計算機輔助虛擬篩選方法簡介330
17.2基于配體的虛擬篩選方法及應用331
17.2.1配體的相似性331
17.2.2藥效團模型的構建331
17.2.3應用實例——基于CCR5受體拮抗劑的藥效團模型構建及組合化合物庫篩選332
17.3基于受體結構的虛擬篩選方法及應用336
17.3.1基于受體結構的虛擬篩選方法336
17.3.2考慮受體柔性的誘導對接方法338
17.4反向虛擬篩選方法341
17.4.1反向虛擬篩選的主要方法341
17.4.2反向虛擬篩選方法在藥物設計中的應用343
17.4.3反向虛擬篩選方法的應用前景344
參考文獻344
第18章抗體分子設計349
18.1抗體結構與功能簡介349
18.2抗體合理設計方法350
18.2.1親和力成熟351
18.2.2穩(wěn)定性改造352
18.3抗體合理設計實例354
18.3.1抗VEGF抗體的親和力成熟355
18.3.2抗VEGF抗體的穩(wěn)定性改造360
參考文獻370
第19章耐藥性機理研究372
19.1引言372
19.2耐藥性機理的研究方法374
19.2.1分子模擬方法374
19.2.2實驗方法376
19.3耐藥性機理的分子模擬研究實例377
19.3.1gp41的耐藥性機理研究實例377
19.3.2整合酶的耐藥性機理研究實例381
參考文獻388
第20章高通量藥物篩選技術及其應用392
20.1以整合酶為靶點的抗HIV-1藥物高通量篩選模型392
20.1.1引言392
20.1.2基于放射自顯影的整合酶抑制劑篩選模型393
20.1.3基于微孔板的酶聯免疫吸附測定法篩選模型395
20.1.4基于熒光共振能量轉移的整合酶抑制劑篩選模型及其他397
20.1.5以整合酶為靶點的抗HIV-1藥物高通量篩選模型實例398
20.2以gp41為靶點的抗HIV-1藥物高通量篩選模型401
20.2.1引言401
20.2.2基于單克隆抗體NC-1的篩選模型402
20.2.3不依賴于單克隆抗體NC-1的篩選模型403
20.2.4以gp41為靶點的抗HIV-1藥物高通量篩選模型實例404
20.2.5小結410
參考文獻410
中英文對照術語表414