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　　蛋白質(zhì)是生命的承載者，同時(shí)又是組成最為復(fù)雜的化學(xué)物質(zhì)之一。功能蛋白質(zhì)研究是指以蛋白質(zhì)在生命與健康中的生物學(xué)功能為導(dǎo)向和核心內(nèi)容的科學(xué)研究。隨著組學(xué)概念和各種新技術(shù)的引入，功能蛋白質(zhì)研究也從傳統(tǒng)的針對(duì)單一蛋白質(zhì)的表征發(fā)展到全景式系統(tǒng)化的詮釋。

　　本書在介紹傳統(tǒng)蛋白質(zhì)研究方法的基礎(chǔ)上對(duì)功能蛋白質(zhì)研究的最新進(jìn)展作一概述。全書分為10章，第1～3章主要介紹蛋白質(zhì)的基本概念和功能特征，第4、5章介紹蛋白質(zhì)體外研究方法，第6、7章介紹蛋白質(zhì)相互作用研究，第8～10章介紹蛋白質(zhì)組學(xué)及與之緊密相關(guān)的生物信息學(xué)方法。

　　本書可作為高等院校及科研院所相關(guān)專業(yè)研究生和高年級(jí)本科生的教科書或參考書，也可供一線科研工作者參考。

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第1 章　功能蛋白質(zhì)研究緒論
　　
　　在生命與健康這一科學(xué)主題上，存在一個(gè)包括生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、信息學(xué)等多學(xué)科共同的研究對(duì)象，即蛋白質(zhì)。它之所以能夠成為這些學(xué)科交叉研究的節(jié)點(diǎn)，是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)既是生命的承載者，也是組成最為復(fù)雜的化學(xué)物質(zhì)。啟蒙時(shí)期的觀點(diǎn)認(rèn)為，蛋白質(zhì)是食物鏈傳遞的承載者。現(xiàn)代的知識(shí)告訴我們，每種蛋白質(zhì)都發(fā)揮著一定的、或者說(shuō)不可替代的生物學(xué)功能；而這些功能的同義詞就是生命現(xiàn)象的機(jī)制，這正是當(dāng)代和未來(lái)科學(xué)研究的永恒主題之一。據(jù)此，從概念上看，功能蛋白質(zhì)研究（functional proteinresearch）就是指以蛋白質(zhì)在生命與健康中的生物學(xué)功能為導(dǎo)向和核心內(nèi)容的科學(xué)研究。
　　
　　蛋白質(zhì)是生物體的基本組成成分之一，約占細(xì)胞干重的50 % ，是細(xì)胞內(nèi)豐度最高的高分子物質(zhì)。蛋白質(zhì)是荷蘭科學(xué)家格里特在1838年發(fā)現(xiàn)的，他觀察到有生命的東西離開了蛋白質(zhì)就不能生存，幾乎所有組織、器官都含有大量的蛋白質(zhì)。近代生物化學(xué)與分子生物學(xué)的研究使我們認(rèn)識(shí)到，蛋白質(zhì)在眾多的大分子中是很獨(dú)特的，它們是一類在結(jié)構(gòu)和功能上具有高度多樣性，并能對(duì)環(huán)境做出自發(fā)響應(yīng)的、復(fù)雜而神奇的生命大分子（Tanford and Reynolds ， 2001）。蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的直接執(zhí)行者，參與生物體系中發(fā)生的各種反應(yīng)過(guò)程，如生長(zhǎng)、遺傳、發(fā)育、代謝、繁殖、應(yīng)激、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、思維和記憶，等等，這都是由蛋白質(zhì)的特定群體來(lái)執(zhí)行的。對(duì)蛋白質(zhì)復(fù)雜多樣的結(jié)構(gòu)功能、相互作用和動(dòng)態(tài)變化的深入研究，將在分子、細(xì)胞和生物體等多個(gè)層次上全面揭示生命現(xiàn)象的本質(zhì)。昌增益教授及其同事對(duì)蛋白質(zhì)研究有一個(gè)簡(jiǎn)明的討論，并概括了多個(gè)有待解決的蛋白質(zhì)科學(xué)問(wèn)題，即特定的蛋白質(zhì)分子在生物體內(nèi)的生物學(xué)功能到底是什么？發(fā)揮特定功能的分子機(jī)制是怎樣的？蛋白質(zhì)功能是如何被調(diào)節(jié)的？是什么樣的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)使特定的蛋白質(zhì)分子能夠發(fā)揮特定的生物學(xué)功能？具有這些形形色色功能的蛋白質(zhì)分子各自又是如何進(jìn)化產(chǎn)生的？這些問(wèn)題就是功能蛋白質(zhì)研究的主要內(nèi)容。
　　
　　1.1 　功能蛋白質(zhì)研究的歷史回顧
　　
　　蛋白質(zhì)（protein）這一術(shù)語(yǔ)誕生于約170 年前，衍生于拉丁語(yǔ)Primarius 和希臘神話人物Proteus。早期的觀點(diǎn)認(rèn)為，蛋白質(zhì)僅是食物的一部分，是食物鏈傳遞的重要組成。隨著人們對(duì)蛋白質(zhì)認(rèn)識(shí)的深入，蛋白質(zhì)在生命活動(dòng)中的重要性越來(lái)越受到關(guān)注，對(duì)蛋白質(zhì)功能和結(jié)構(gòu)的研究也因此越來(lái)越受到重視。許多科學(xué)家在蛋白質(zhì)科學(xué)研究領(lǐng)域做出了杰出成就，為功能蛋白質(zhì)研究奠定了基礎(chǔ)。表1-1 列出了自1900年以來(lái)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能研究領(lǐng)域被授予的諾貝爾化學(xué)、物理學(xué)、生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)；從獲獎(jiǎng)情況可以看出人們對(duì)蛋白質(zhì)從淺到深的認(rèn)識(shí)過(guò)程，也顯示了功能蛋白質(zhì)研究一百年來(lái)一直是一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域。
　　
　　1839 年Mulder 在研究動(dòng)物白蛋白、纖維和明膠的過(guò)程中對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行了描述，顯示它含有碳、氫、氧和氮，并且發(fā)現(xiàn)硫和磷有時(shí)也存在于“動(dòng)物成分” 中。
　　
　　1873 年左右， Hlasiwetz 和Habermann分析了蛋白質(zhì)的組成和結(jié)構(gòu)，認(rèn)識(shí)到蛋白質(zhì)是由被稱為氨基酸的更小單位組成的，他們用強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解酪蛋白，得到了谷氨酸、天冬氨酸、亮氨酸、酪氨酸和氨等。
　　
　　1819 ～ 1936 年，一系列的研究成果發(fā)現(xiàn)這類普遍存在于所有生物中的物質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位是20種氨基酸，氨基酸之間通過(guò)酰胺鍵共價(jià)連接在一起形成多肽鏈（ Hofmeister ， 1902），多肽鏈進(jìn)而折疊組裝成具有特定三維空間結(jié)構(gòu)的分子。
　　
　　1926 年， Sumner 從刀豆中提純了脲酶，通過(guò)結(jié)晶和活性測(cè)定研究揭示了具有生物催化功能的酶分子的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，這對(duì)蛋白質(zhì)功能的認(rèn)識(shí)是一次飛躍。到目前為止，已經(jīng)被正式命名的酶類蛋白質(zhì)已經(jīng)有3000 多種。
　　
　　1953 年Watson 、Crick 、Franklin 和Wilkins 對(duì)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的闡明為揭示遺傳信息傳遞規(guī)律奠定了基礎(chǔ)，是生物化學(xué)發(fā)展進(jìn)入分子生物學(xué)時(shí)期的重要標(biāo)志。它利用分子結(jié)構(gòu)的特征，解釋了生命現(xiàn)象最基本的問(wèn)題之一―― 核酸復(fù)制規(guī)律，從而真正開始了從分子水平研究生命的活動(dòng)。
　　
　　1954 年， Gamow 提出遺傳信息是由DNA 分子以含氮堿基非重疊三聯(lián)體密碼攜帶，并被Crick 在1961 年通過(guò)T4噬菌體實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證； Kornberg 于1956 年在大腸桿菌的無(wú)細(xì)胞提取液中實(shí)現(xiàn)了DNA 的合成； 1958 年， Meselson和Stahl 利用15 N 同位素標(biāo)記及密度梯度超速離心證實(shí)了DNA 在復(fù)制時(shí)DNA分子的兩股鏈先行分開，是一種半保留復(fù)制。如今我們對(duì)DNA 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄成RNA ，蛋白質(zhì)合成/翻譯的各種細(xì)節(jié)已經(jīng)有了更多的了解，并認(rèn)為所有的細(xì)胞都是利用基因來(lái)編碼蛋白質(zhì)的信息。
　　
　　1957 年Kendrew 、1959 年P(guān)erutz 分別獲得了肌紅蛋白和血紅蛋白的低分辨率結(jié)構(gòu)，第一個(gè)以0.2nm分辨率的X 射線衍射結(jié)構(gòu)分析法揭示了肌紅蛋白的二、三級(jí)結(jié)構(gòu)，第一次證實(shí)了蛋白質(zhì)具有α螺旋結(jié)構(gòu)，為蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的研究開辟了一條新途徑。
　　
　　1957 ～ 1967 年的10 年中，溶菌酶結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)，這是繼獲得肌紅蛋白結(jié)構(gòu)和血紅蛋白結(jié)構(gòu)之后的第三個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；同時(shí)也獲得了胰凝乳蛋白A 、核糖核酸酶、核糖核酸酶S和羧肽酶等比較高分辨率的晶體結(jié)構(gòu)。這一重要進(jìn)展將人們對(duì)蛋白質(zhì)的理解從1900 年左右的原子組成提升到20 世紀(jì)60年代的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的確定，反映了現(xiàn)代生物化學(xué)中的一個(gè)重要進(jìn)步。
　　
　　20 世紀(jì)80 年代，核磁共振（ NMR）被應(yīng)用于對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的解析；近年來(lái)，冷凍電子顯微學(xué)也被廣泛用于對(duì)超大分子復(fù)合體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析。截止2008 年2 月，蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)中已存有接近50 000個(gè)原子分辨率的蛋白質(zhì)及其相關(guān)復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)的坐標(biāo)。
　　
　　1997 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Prusiner 發(fā)現(xiàn)了朊病毒（prion），它是一種具有傳染性的蛋白質(zhì)顆粒，其不正確的三維結(jié)構(gòu)是引發(fā)瘋牛病和一系列致死性神經(jīng)變性疾病的病因，這一發(fā)現(xiàn)向傳統(tǒng)觀點(diǎn)提出了強(qiáng)有力的挑戰(zhàn)。
　　
　　2001 年，中國(guó)、美國(guó)、日本、德國(guó)、法國(guó)、英國(guó)6 國(guó)科學(xué)家和美國(guó)塞萊拉公司聯(lián)合公布人類基因組圖譜和初步分析結(jié)果； 2003年，美國(guó)聯(lián)邦國(guó)家人類基因組研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Collins 博士在華盛頓宣布：美國(guó)、英國(guó)、日本、法國(guó)、德國(guó)和中國(guó)科學(xué)家經(jīng)過(guò)13年努力共同繪制完成了人類基因組序列圖，標(biāo)志著“人類基因組計(jì)劃”的初步完成，蛋白質(zhì)研究開始進(jìn)入后基因組時(shí)代。后基因組時(shí)代的核心問(wèn)題是研究基因組多樣性、遺傳疾病產(chǎn)生的原因、基因表達(dá)調(diào)控的協(xié)調(diào)作用及蛋白質(zhì)產(chǎn)物的功能。

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