動(dòng)脈粥樣硬化表觀遺傳學(xué)研究前沿及技術(shù)
表觀遺傳學(xué)是研究基因核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下,基因表達(dá)發(fā)生可遺傳變化的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科,主要包括 DNA 甲基化、核染色質(zhì)修飾、印記基因丟失及micro RNA 等,作為一種闡述具有相同DNA 序列的細(xì)胞或生物體如何產(chǎn)生明顯表型差異的機(jī)制,有助于解釋生活習(xí)慣與疾病發(fā)生間的關(guān)系,可作為疾病診斷、防治的生物標(biāo)志物。動(dòng)脈粥樣硬化是環(huán)境因素與遺傳因素相互作用所致的慢性炎癥性疾病,深入了解表觀遺傳修飾與動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展的關(guān)系,對于進(jìn)一步闡明動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。
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《動(dòng)脈粥樣硬化表觀遺傳學(xué)研究前沿及技術(shù)》就動(dòng)脈粥樣硬化與表觀遺傳學(xué)修飾的**研究進(jìn)展、可能的發(fā)病機(jī)制及相應(yīng)檢測技術(shù)進(jìn)行闡述,旨在為深入研究和防治動(dòng)脈粥樣硬化提供幫助。
**篇 血管生理基礎(chǔ)
**章血管結(jié)構(gòu)及功能
**節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞
一、結(jié)構(gòu)
1. 共同結(jié)構(gòu) 扁平的鱗狀上皮，呈單層、縱向排列，與血流方向一致。細(xì)胞間有10 ~ 20nm的縫隙，
呈緊密連接、縫隙連接。胞質(zhì)中含有豐富的吞飲小泡，可雙向轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)。WeibelPalade(W-P)小體，
長約3μm，寬0. 1 ~0. 3μm，桿狀，外包被單位膜，能夠合成、儲存Ⅷ因子相關(guān)抗原，是內(nèi)皮細(xì)胞特
有結(jié)構(gòu)。其間含有可以參與調(diào)節(jié)細(xì)胞間隙大小的微絲，而細(xì)胞間隙的大小與血管壁的通透性有關(guān)(圖1
-1-1，圖1-1-2)。
2. 毛細(xì)血管的分類 如圖1-1-3，圖1-1-4 所示。
(1) 有孔毛細(xì)血管：不含核的內(nèi)皮細(xì)胞很薄，有60 ~ 80nm 的小孔，其中有的含隔膜。例如胃黏膜、
內(nèi)分泌腺、腎小球等組織中的毛細(xì)血管。
(2) 連續(xù)毛細(xì)血管：整個(gè)毛細(xì)血管的基膜完整，屬于緊密連接(tight junction)。例如肌肉、肺組織
、結(jié)締組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等組織中的毛細(xì)血管。
(3) 血竇：毛細(xì)血管的基膜不連續(xù)，屬于間隙連接(gap)，例如肝組織、脾組織等組織中的毛細(xì)血管。
二、功能
(一) 參與血管內(nèi)外的物質(zhì)交換
1. 通過血管內(nèi)皮細(xì)胞物質(zhì)交換的方式 使脂溶性物質(zhì)可自由透過內(nèi)皮細(xì)胞及其間隙，水溶性小分子物
質(zhì)可通過細(xì)胞間隙及內(nèi)皮細(xì)胞上的小孔進(jìn)行濾過，而大分子物質(zhì)則是經(jīng)吞飲小泡在細(xì)胞間隙的主動(dòng)轉(zhuǎn)
運(yùn)(圖1-1-5)。
2. 血管內(nèi)皮細(xì)胞物質(zhì)交換的調(diào)節(jié) 如圖1-1-6 所示。
(1) 可以增加通透性的因子：炎癥介質(zhì)，如組胺、5-HT、LTs、PAF、激肽等；氧自由基，因內(nèi)皮細(xì)胞
富含黃嘌呤脫氫酶，可使細(xì)胞Ca2+ 升高，微絲收縮，骨架改變，細(xì)胞間隙增大；魚精蛋白、陽離子蛋
白均可破壞電荷屏障。
(2) 可以降低通透性的因子：糖皮質(zhì)激素、ADH、CA等，可拮抗通透性升高因子、穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞骨架；
肝素、血管通透性調(diào)節(jié)蛋白等可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的電荷屏障。
(二) 調(diào)節(jié)血細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附
1. 血小板的黏附 參與內(nèi)皮細(xì)胞抗血小板的黏附作用。激活后的內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)血小板的黏附功能，可
表達(dá)selectin、VCAM、ICAM 等。其中血小板黏附分子有Ⅰb、Ⅱb、Ⅲa、Ⅳb、Ⅴ等，主要為Ⅰb 和
Ⅱb/ Ⅲa 復(fù)合體；基質(zhì)黏附分子有膠原、纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)、纖維蛋白原、
vitronectin、vWF(FⅧ)等。
2. 白細(xì)胞的黏附 可激活其表達(dá)的白細(xì)胞黏附分子有整合素(integrin，CD11/ CD18)、選擇素-L(L-
selectin)、TNF、PAF、LTB4 、Phorbol ester 等；內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子免疫球蛋白超家族
(superimmunoglobulinfamily，ICAM-Ⅰ，ICAM-Ⅱ)、E-selectin 等，都可以介導(dǎo)白細(xì)胞向血管外
的遷移(圖1-1-7)。
(三) 調(diào)節(jié)凝血-纖溶平衡
1. 促凝血因子vWF-Ⅷ因子相關(guān)抗原，儲存于血小板中，由內(nèi)皮細(xì)胞合成，促進(jìn)血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的黏
附；血小板激活因子(platelet activating factor，PAF)，可活化血小板，增強(qiáng)血管通透性；血小
板反應(yīng)蛋白(thrombospondin)，儲存于血小板α 顆粒中，由內(nèi)皮細(xì)胞合成，促進(jìn)血小板黏附聚集，
促進(jìn)凝血。
2. 抗凝血因子 蛋白聚糖-硫酸乙酰肝素，能夠增強(qiáng)AT-Ⅲ的活性，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞表面的負(fù)電荷；抗凝
血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)，抑制凝血酶、因子Ⅹa、Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、纖溶酶、尿激酶、激肽釋放酶的活性；血
栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin)與凝血酶結(jié)合可激活蛋白C 系統(tǒng)，滅活Ⅷa、Ⅴa 的活性，從而抑制血
小板聚集；PGI2 、NO 可舒張血管平滑肌，抑制血小板的凝血。
3. 纖溶激活物 t-PA，主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成；u-PA，主要由腎臟合成，亦能由內(nèi)皮細(xì)胞合成。
4. 纖溶激活物抑制物(PAI) 由內(nèi)皮細(xì)胞合成，可抑制PA 的活性。
(四) 調(diào)節(jié)血管運(yùn)動(dòng)功能
1. 舒張血管的物質(zhì) PGI2 ，通過cAMP 途徑抑制血小板聚集，主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成，舒張血管平滑肌
、抑制PDGF 釋放；NO、EDRF，通過cGMP 途徑使[Ca2+ ]下降，舒張血管平滑肌，抑制血小板聚集等
。
2. 收縮血管的物質(zhì) ET-1、內(nèi)皮素，主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成，通過IP3 和DAG 途徑升高[Ca2+ ]i，收縮
血管平滑��；ET-1 可激活c-myc、c-fos，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖。
(五) 調(diào)節(jié)血管平滑肌的增殖
1. 促增殖類因子 PDGF(platelet derived growth factor)、TGF(transforming growth factor)
、FGF(fibroblastic growth factor)、ET(endothelin)、AgⅡ(angiotension)、NPY
(neuropeptide-Y)。
2. 抑制增殖類因子 CGRP(calcitonin gene related paptide)，主要由血管壁的肽能神經(jīng)末梢釋放
；PGI2 、NO、硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparin sulfate proteoglycans)。
(六) 對生物活性物質(zhì)的攝取、轉(zhuǎn)換、滅活功能AgⅠ向AgⅡ轉(zhuǎn)換由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶催化完成；
catacholamine、5-HT 由單胺氧化酶、兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶滅活；脂類活性物質(zhì)PGs、PAF、LTs 等亦
可被內(nèi)皮細(xì)胞攝取、滅活。
第二節(jié) 血管平滑肌細(xì)胞
血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)決定血管構(gòu)型和血管的活性，是血管壁的主
要細(xì)胞成分。不同狀態(tài)、不同部位下血管構(gòu)型不同，毛細(xì)血管缺乏VSMC，中動(dòng)脈有豐富的VSMC，大動(dòng)
脈富含彈力纖維基質(zhì)，VSMC 相對較少。某些病理情況下，會(huì)出現(xiàn)血管壁的重構(gòu)(vascular
remodeling)，主要由VSMC 的變化形成，如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肺動(dòng)脈高壓等。
血管活性的主要構(gòu)成元素即為血管的舒縮活動(dòng)，實(shí)即VSMC 的收縮與舒張；VSMC 及其所分泌的基質(zhì)決
定血管壁的順應(yīng)性。血管舒縮活動(dòng)及血管壁順應(yīng)性的異常主要源于VSMC 的結(jié)構(gòu)與功能的改變。
一、血管平滑肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特征
血管平滑肌細(xì)胞有兩個(gè)基本表型：合成表型和收縮表型。
(一)合成表型
見于胚胎期、新生兒期及某些病理狀態(tài)下。主要以合成、分泌細(xì)胞外基質(zhì)成分為主。細(xì)胞體積大而不
規(guī)則，核糖體豐富，核漿比例大，核大且呈異染性，高爾基復(fù)合體發(fā)達(dá)，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔擴(kuò)張，肌絲(特
別是粗肌絲，myosin)較少(圖1-1-8)。
(二)收縮表型
僅分布于核周區(qū)域，在正常成人體內(nèi)主要以收縮為主，皆為收縮表型。細(xì)胞體積縮小，呈紡錘形；核
縮小且呈致密桿狀；核漿比例減小，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體縮小，肌絲明顯增多(圖1-1-9)。
(三) 基本構(gòu)成
1. 細(xì)肌絲 主要成分為actin，收縮表型以α-actin 為主，合成表型以β-actin 為主。調(diào)節(jié)成分包
括filamin(細(xì)絲蛋白)、tropomyosin(原肌球蛋白)、鈣調(diào)素，troponin(肌鈣蛋白)，其肌鈣蛋白不含
TnC 亞基，TnC 亞基的作用被鈣調(diào)素取代。
2. 中間絲 收縮表型含desmin 和vimentin，合成表型以vimentin 為主。構(gòu)成細(xì)胞骨架，收縮時(shí)可傳
導(dǎo)張力。
3. 粗肌絲 主要成分為myosin，心肌細(xì)胞粗細(xì)肌絲之比為1 ∶ 6；而平滑肌為1 ∶ (12 ~30)。
4. 密體和密斑 細(xì)肌絲的附著點(diǎn)，電子致密小體。密斑位于肌膜內(nèi)面，密體位于胞質(zhì)內(nèi)。相鄰的密體
間由中間絲連接，為中間絲和細(xì)肌絲的共同附著點(diǎn)，相當(dāng)于橫紋肌的Z 線。
5. 小凹(caveola) 肌膜表面的凹陷，數(shù)量眾多，但不深，功能相當(dāng)于橫紋肌的橫小管(T管)，肌漿網(wǎng)
不發(fā)達(dá)(圖1-1-10，圖1-1-11)。
二、血管平滑肌細(xì)胞的功能特征
(一) 收縮功能 平滑肌肌絲附著于胞膜的密斑上，呈螺旋形排列，長軸與細(xì)胞長軸平行，但有一定的
傾斜度。細(xì)肌絲可沿粗肌絲的全長滑動(dòng)，粗肌絲沒有M 線，因此，粗、細(xì)肌絲的重疊范圍大。平滑肌
相鄰橫橋的擺動(dòng)方向相反，使相鄰細(xì)肌絲的滑動(dòng)方向相對而行(而心肌相鄰橫橋的擺動(dòng)方向相同)，且
肌纖維呈螺旋形扭曲變短。如圖1-1-12 所示。
1. VSMC 收縮機(jī)制
(1) 平滑肌收縮：細(xì)胞內(nèi)Ca2+上升至10-6 mol/ L 后與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，激活肌球蛋白輕鏈激酶
(myosin light-chain kinase，MLCK)，使得肌球蛋白頭部輕鏈磷酸化，磷酸化的肌球蛋白促進(jìn)肌球
蛋白與肌動(dòng)蛋白結(jié)合，激活Mg2+-ATPase 進(jìn)而分解ATP 釋能使橫橋滑動(dòng)，肌肉收縮。
(2) 平滑肌松弛：肌質(zhì)網(wǎng)的鈣泵；胞膜鈣泵；胞膜Na+-
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