第 1 章

干細(xì)胞：生命的再生搖籃

在希臘神話中，普羅米修斯從奧林匹斯山上偷走了火種。他把火種藏在一個(gè)巨大的茴香枝里，送給了人類。作為對(duì)普羅米修斯的懲罰，宙斯將他鎖在高加索山的一根木樁上。在那里，每天都有一只巨鷹啄食他的肝臟，但被吃掉的肝臟隨即在晚上又長(zhǎng)了回來(lái)（圖 1.1）。這個(gè)神話闡明了一個(gè)流傳于世界各地的主題。從史前時(shí)期開(kāi)始，人類就幻想著有能力再生或修復(fù)我們的身體。這種幻想的起源是顯而易見(jiàn)的，人體組織的分解和逐漸衰弱是影響人類生存的核心因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，我們的身體會(huì)逐漸衰弱，直到后死去。由于時(shí)間、疾病或傷害而喪失的身體功能，幾乎無(wú)法恢復(fù)。

但現(xiàn)在，我們正在逐漸改寫人體組織衰退的故事。組織再生的“神話”正在成為現(xiàn)實(shí)。這個(gè)使組織再生的秘訣，不是一種新的化合物或手術(shù)技術(shù)，而是存在于我們?nèi)祟愖陨砑?xì)胞中的能量。具體來(lái)說(shuō)，科學(xué)家和醫(yī)生正在研究如何重新啟動(dòng)人體的生長(zhǎng)和修復(fù)程序，這些程序就隱藏在構(gòu)建我們身體的細(xì)胞中。當(dāng)我們還在子宮里時(shí)，干細(xì)胞推動(dòng)組織生長(zhǎng)，形成我們的身體。我們現(xiàn)在開(kāi)始研究在人體內(nèi)，利用干細(xì)胞修復(fù)和再生人體內(nèi)的組織。今天，富有創(chuàng)新精神的科學(xué)家們向我們展示了，干細(xì)胞確實(shí)可以在損傷或疾病后對(duì)我們的身體進(jìn)行修復(fù)。

當(dāng)然，無(wú)論你的政治傾向或宗教信仰是什么，你都應(yīng)該聽(tīng)說(shuō)過(guò)胚胎干細(xì)胞研究和治療所面臨的道德和倫理挑戰(zhàn)。干細(xì)胞是受精卵長(zhǎng)成為完整的人體過(guò)程中活躍的細(xì)胞，因此有些研究和治療需要從胎兒身上提取干細(xì)胞。

近的研究進(jìn)展讓醫(yī)生和患者可以回避這種倫理困境，越來(lái)越多的治療基于來(lái)自成體組織的干細(xì)胞，如成人的皮膚、脂肪或血細(xì)胞等。此外，還可將成熟細(xì)胞已“分化”的部分剝離，使它們恢復(fù)到更像干細(xì)胞甚至更像胚胎的狀態(tài)，這樣它們就可以用于再生各種組織。這個(gè)再生醫(yī)學(xué)的新領(lǐng)域借鑒了生物學(xué)、生物化學(xué)、化學(xué)、組織工程、物理學(xué)和應(yīng)用工程，用多學(xué)科的方法來(lái)刺激身體進(jìn)行自我修復(fù)。再生醫(yī)學(xué)除了可以修復(fù)吱吱作響的膝蓋或背部的傷痛，在為“不治之癥”提供新療法方面也存在潛力。

疾病的種類雖成百上千種，但總的來(lái)說(shuō)多是由組織功能失調(diào)、受損或衰竭引起的（圖 1.2）。這些疾病或許都可以通過(guò)再生醫(yī)學(xué)療法治療甚至治愈。這種說(shuō)法聽(tīng)起來(lái)有些，一些人也因此輕視再生醫(yī)學(xué)，認(rèn)為再生醫(yī)學(xué)就像在 19 世紀(jì)聲稱有望治愈從水腫到瘧疾的一切疾病的神奇補(bǔ)藥一樣。

然而，隨著越來(lái)越多的證據(jù)顯示出再生醫(yī)學(xué)的益處，一度被視為邊緣科學(xué)的再生醫(yī)學(xué)，正成為許多疾病的主流治療方法。我們了解得越多，就發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞能夠修復(fù)的組織和恢復(fù)的功能越多。但是在我們獲得再生醫(yī)學(xué)治療有效性的真實(shí)證據(jù)之前，更重要的是要知道這些新療法的關(guān)鍵——干細(xì)胞。

攻克醫(yī)療難題的新希望

我們每個(gè)人的生命，都始于精子和卵子的融合。這個(gè)融合后的細(xì)胞被稱為受精卵，即原始干細(xì)胞，是一切終將組成我們身體的各個(gè)組織的起源。

受精后不久，受精卵便會(huì)進(jìn)行細(xì)胞分裂，形成2個(gè)、4個(gè)、8個(gè)、16個(gè)細(xì)胞。細(xì)胞分裂7次后，會(huì)形成128個(gè)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，這個(gè)結(jié)構(gòu)被稱為囊胚。在這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，會(huì)有一個(gè)“開(kāi)關(guān)”啟動(dòng)，細(xì)胞開(kāi)始分化，而不是繼續(xù)復(fù)制。這些細(xì)胞向特化邁進(jìn)了一步，成為外胚層、中胚層和內(nèi)胚層的細(xì)胞。這三種細(xì)胞類型構(gòu)成了胚層（germ layers），它們將繼續(xù)分化成200多種類型、總數(shù)量達(dá)到數(shù)萬(wàn)億的細(xì)胞。外胚層形成神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞；中胚層形成肌肉、骨骼和器官；內(nèi)胚層形成的細(xì)胞排列在人體內(nèi)許多管狀系統(tǒng)的內(nèi)部。

細(xì)胞會(huì)逐漸分化，一些細(xì)胞分化為皮膚、一些細(xì)胞讓心肌有節(jié)奏地跳動(dòng)，還有一些細(xì)胞會(huì)成為關(guān)節(jié)細(xì)胞來(lái)緩沖骨骼。每個(gè)完全分化的細(xì)胞都有特定的工作。這些細(xì)胞只能復(fù)制產(chǎn)生與其自身相同的細(xì)胞，只有少數(shù)例外，我們將在后面提到。當(dāng)一個(gè)人出生時(shí)，他體內(nèi)的絕大多數(shù)細(xì)胞都已高度分化，但仍存在早期未分化的細(xì)胞。我們每個(gè)人體內(nèi)都存在著有分化能力的細(xì)胞，它們能夠分化出幾種甚至多種組織，這些就是干細(xì)胞。

雖然干細(xì)胞存在于一系列分化程度不同的細(xì)胞中，但在科學(xué)領(lǐng)域的學(xué)說(shuō)里，通常將干細(xì)胞分為兩類：胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞是原始干細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)室中，原始干細(xì)胞通常來(lái)源于體外受精產(chǎn)生的128個(gè)未分化細(xì)胞組成的囊胚。雖然干細(xì)胞擁有能夠產(chǎn)生多種類型組織的能力，但這種能力在實(shí)踐中有一個(gè)很大的缺點(diǎn)，當(dāng)這些多能胚胎干細(xì)胞被放置在原始發(fā)育環(huán)境之外的區(qū)域時(shí)，它們不受人體原始發(fā)育的制約和平衡，易導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。當(dāng)研究人員將胚胎干細(xì)胞引入動(dòng)物模型（animal model，指各種醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動(dòng)物�！�—譯者注）體內(nèi)時(shí)，它們的體內(nèi)往往會(huì)產(chǎn)生腫瘤。

我們可以把使用困難看作是胚胎干細(xì)胞應(yīng)用的一個(gè)挑戰(zhàn)。南達(dá)科他州蘇福爾斯的桑福德健康中心（Sanford Health）主任，托德與琳達(dá)·布林杰出教授（Todd and Linda Broin Distinguished Professor）�？斯�德·阿爾特博士(Eckhard Alt，MD，PhD)說(shuō)：“由于倫理原因，胚胎干細(xì)胞不可能成為治療藥物。”阿爾特博士領(lǐng)導(dǎo)了桑福德項(xiàng)目（Sanford Project），一個(gè)20人的1型糖尿病研究小組。這個(gè)研究小組專注于利用胰腺干細(xì)胞，在胰島中聚集可產(chǎn)生胰島素的β胰島細(xì)胞。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)對(duì)于胚胎干細(xì)胞的倫理和道德問(wèn)題，其中一個(gè)解決方案是創(chuàng)造所謂的iPSCs，也就是誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞。通過(guò)從分化的成體干細(xì)胞中剝離誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞，研究人員能夠使它們恢復(fù)到類似胚胎干細(xì)胞的狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，通過(guò)對(duì)成體干細(xì)胞施加壓力，然后將它們暴露在特定的化學(xué)物質(zhì)中，可以誘導(dǎo)它們回到類似干細(xì)胞的狀態(tài)。

這些被誘導(dǎo)產(chǎn)生的多能干細(xì)胞，不僅可以克隆與自己相同類型的組織，還可以形成一系列其他組織。這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)現(xiàn)者約翰·戈登先生（Sir John Gurdon，DPhil，DSc，F(xiàn)RS）和山中伸彌博士（Shinya Yamanaka，MD，PhD）獲得了2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（圖 1.3）。

然而，阿爾特博士指出，在許多治療過(guò)程中，不需要干細(xì)胞分化成其他細(xì)胞類型的能力，我們可能根本不需要真正的多功能細(xì)胞。相反，更特化的、分化更成熟的成體干細(xì)胞更可能被直接用于再生或修復(fù)它們?cè)�本所在的組織。這些細(xì)胞在成人脂肪、骨髓和其他組織中含量充足，許多疾病可以通過(guò)使用患者自身細(xì)胞進(jìn)行治療，從而避免患者服用強(qiáng)力抗排斥藥物。

實(shí)際上，這些成體干細(xì)胞已經(jīng)開(kāi)始分化，但尚未形成終的細(xì)胞類型。成體干細(xì)胞將產(chǎn)生組成人體組織和器官的細(xì)胞，重要的是，它們可以無(wú)限分裂和繁殖。成體干細(xì)胞通常將用于補(bǔ)充它們?cè)瓉?lái)所在組織的細(xì)胞數(shù)量。例如，醫(yī)生能夠從成人脂肪組織中分離間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells）（圖 1.4）。這些干細(xì)胞可以發(fā)育成脂肪細(xì)胞、軟骨、骨骼、肌腱、韌帶、肌肉、皮膚，甚至神經(jīng)細(xì)胞。

如果間充質(zhì)干細(xì)胞在分化的道路上再走一步，它可以成為類似心肌細(xì)胞（產(chǎn)生心臟的肌肉細(xì)胞）這樣的細(xì)胞。另一種成體干細(xì)胞，造血干細(xì)胞產(chǎn)生了血液系統(tǒng)的細(xì)胞——紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板（圖 1.5）。

正是這些血液干細(xì)胞為人類使用干細(xì)胞治療疾病提供了原理論證。四十多年來(lái)，醫(yī)生們一直在通過(guò)骨髓移植的方法將血液干細(xì)胞從捐贈(zèng)者體內(nèi)移植到患者體內(nèi)。

造血干細(xì)胞常被用來(lái)取代已經(jīng)被化療破壞的骨髓,如治療白血病和淋巴瘤等�，F(xiàn)在成體干細(xì)胞亦被用來(lái)修復(fù)自身免疫性疾病，也就是人體免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊自身所造成的組織損傷，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡和1型糖尿病等。

除了來(lái)自成人捐贈(zèng)者的干細(xì)胞外，臍帶血也被用作造血干細(xì)胞的移植來(lái)源。臍帶血采集自嬰兒出生后丟棄的臍帶。20世紀(jì)中葉，兒童白血病的治愈率幾乎為0，而現(xiàn)在，因?yàn)樵煅�干�?xì)胞的使用，治愈率已經(jīng)提高到了90%以上。

現(xiàn)在有證據(jù)表明，成體干細(xì)胞可以被分離出來(lái)，并真正用于治療人類疾病�，F(xiàn)在的關(guān)鍵是要分離出新類型的干細(xì)胞，并與它們能夠治療的情況進(jìn)行匹配。不管你叫它再生醫(yī)學(xué)、干細(xì)胞治療或細(xì)胞療法，目的都是為以前無(wú)法治愈的疾病提供治療的新希望。

讓我們來(lái)看看一些疾病和病癥，它們已經(jīng)或者很快就可以用干細(xì)胞來(lái)治療。