本書以反合成分析法為核心，系統(tǒng)闡述了藥物合成設計的基本規(guī)則、原理和策略。通過大量目標化合物的合成設計實例，重點介紹藥物合成設計的基本步驟、主要手段和運用技巧。本書分為三大部分。第一部分概要介紹了藥物合成技術的發(fā)展歷程、主要任務和策略、新技術和未來發(fā)展趨勢，重點對目標分子考察進行了分析。第二部分詳細介紹了藥物合成路線設計的基本策略，包括反合成分析策略、手性合成設計策略、選擇性控制策略、合成路線的評價和選擇等。并且對后期官能團化策略、計算機輔助合成路線設計和藥物合技術等前沿領域也進行了深入闡述。第三部分為藥物合成案例解析。詳細介紹了70余個典型藥物的合成設計實例，使讀者通過這些實例的研讀獲得藥物合成設計的感性認識與經(jīng)驗。
適讀人群 ：本書適合新藥研發(fā)、藥物合成相關領域的科研人員與研究生，以及有機合成專業(yè)高年級學生閱讀。
非常好的一本用于藥物合成方法、路線設計、合成策略與技術的經(jīng)典著作，既有藥物合成設計的共性規(guī)律總結，又有個性化的設計技巧和藥物合成實例，既包括逆（反）合成分析、又包括具體的合成路線。是作者多年合成經(jīng)驗的總結，歸納總結的條理清晰，完備的知識體系、大量的經(jīng)典合成案例，對于初學者來說，是一部不可多得的自學工具；對于成熟的合成人員來說，相信也會獲益頗豐。
藥物的化學合成是現(xiàn)代藥物研究與生產(chǎn)中最為重要的核心技術之一。首先，藥物合成為藥物設計和新藥發(fā)現(xiàn)建立物質基礎。一個完美的藥物分子設計方案，如果不能用化學方法合成得到實體化合物，新藥發(fā)現(xiàn)只能是紙上談兵。其次，藥物合成是新藥研發(fā)中的核心環(huán)節(jié)。一個很好的候選藥物即便可以合成出來，但如果成本太高難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，還是不能成為藥物。最后，藥物合成是制藥企業(yè)的核心競爭力。對于過了專利保護期的暢銷藥物，生產(chǎn)廠家眾多，市場競爭十分激烈，這時高效低成本合成工藝就成為生產(chǎn)企業(yè)的生命線。因此，對于藥物研究、生產(chǎn)或相關技術服務的從業(yè)人員來說，熟練地掌握藥物合成設計技術是必不可少的制勝法寶。
本書以反合成分析法為核心，系統(tǒng)講述了藥物合成設計的基本規(guī)則、原理和策略。通過大量目標化合物的合成設計實例，重點介紹藥物合成設計的基本步驟、主要手段和運用技巧。本書分為三大部分。第1部分概括介紹了藥物合成技術的發(fā)展歷程、主要任務和策略、新技術和未來發(fā)展趨勢，重點對目標分子考察進行了分析。第2部分詳細介紹了藥物合成路線設計的基本策略，包括反合成分析策略、手性合成設計策略、選擇性控制策略、合成路線的評價和選擇等，并且對后期官能團化策略、計算機輔助合成路線設計和藥物合成新技術等前沿領域也進行了深入闡述。第3部分為藥物合成案例解析。詳細介紹了75個典型藥物的合成設計實例，使讀者通過這些實例的研讀獲得藥物合成設計的感性認識與經(jīng)驗。
本書既系統(tǒng)地闡明了藥物合成設計的共性規(guī)則，又詳細講述了諸多具有個性特色的設計技巧和實例；既收集了合成設計研究長期積累的大量基礎知識，又充分反映了近年來合成設計的主要研究成果，理論與實踐結合得十分緊密。因此，本書是從事新藥研發(fā)、藥物化學和藥物合成等相關領域科研人員非常實用的參考書，同時也可以作為藥學專業(yè)和有機化學專業(yè)研究生和本科生的學習教材。
編者
2020年1月
張萬年，海軍軍醫(yī)大學藥學院教授，藥物化學專業(yè)博士生導師，享受國務院特貼專家，藥物化學國家重點學科帶頭人，是我國藥物化學領域知名教授。主要從事抗腫瘤藥、抗真菌藥的創(chuàng)制研究，近年來在抗腫瘤藥和抗真菌藥的創(chuàng)制研究上取得多項重大突破。主持完成國家重大新藥創(chuàng)制重大專項課題、國家自然基金重點項目、國家“863” 項目等重大項目27項。主持研究4個國家1類創(chuàng)新藥物，獲軍特藥新藥證書1項、獲國家1類新藥證書1項，獲國家1類新藥III期臨床批文2項。申請和獲得國家發(fā)明專利37項。獲國家科技進步二等獎、軍隊科技進步一等獎等省部級以上科技獎勵4項。
盛春泉，藥物化學博士，海軍軍醫(yī)大學藥學院副院長、教授、博士生導師，國家重點學科藥物化學教研室主任。國家杰出青年科學基金獲得者，教育部青年“長江學者”、科技部“中青年科技創(chuàng)新領軍人才”、科技部“863青年科學家”、上海市“曙光學者”、上海市“青年科技英才”、上海市“青年科技啟明星”等。研究方向為化學治療新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，主持國家自然科學基金、國家科技重大專項、國家863項目等10余項基金課題，研發(fā)化藥1.1類抗真菌創(chuàng)新藥物艾迪康唑完成III期臨床。作為主要發(fā)明人獲得國家發(fā)明專利授權30余項。獲得國家科技進步二等獎（2015年，排名第5）、中國藥學會施維雅青年藥物化學家獎、明治乳業(yè)生命科學獎、等10余項獎勵。
第1部分 概論 1
第1章 概論 2
1.1 藥物合成設計概述 3
1.1.1 藥物合成設計的發(fā)展史 3
1.1.2 藥物合成的發(fā)展趨勢 6
1.1.3 藥物合成設計新技術 8
1.1.4 藥物合成設計的主要任務 10
1.1.5 藥物合成設計主要策略 10
1.2 目標分子考察 14
1.2.1 結構對稱性分析 14
1.2.2 重復結構的分析 16
1.2.3 目標分子化學反應性 16
1.2.4 類似物合成借鑒 17
1.2.5 仿生合成借鑒 18
1.2.6 優(yōu)先轉化的結構 19
1.2.7 特殊的結構類型 19
參考文獻 19
第2部分 藥物合成路線設計策略 21
第2章 反合成分析法 22
2.1 反合成分析的常用術語和主要手段 22
2.1.1 反合成分析的常用術語 22
2.1.2 反合成分析的主要手段 25
2.2 一基團切斷 31
2.2.1 醇及其衍生物的合成設計 32
2.2.2 烯烴的合成設計 36
2.2.3 芳香酮的合成設計 38
2.2.4 羧酸及其衍生物的合成設計 39
2.2.5 飽和烴的合成設計 41
2.3 二基團切斷 44
2.3.1 β-羥基羰基化合物的合成設計 44
2.3.2 α,β-不飽和羰基化合物的合成設計 46
2.3.3 1,3-二羰基化合物的合成設計 50
2.3.4 1,5-二羰基化合物的合成設計 56
2.4 非邏輯切斷 60
2.4.1 1,2-二氧化合物的合成設計 61
2.4.2 1,4-二氧化合物的合成設計 76
2.4.3 1,6-二羰基化合物的合成設計 83
2.5 雜原子化合物合成設計 87
2.5.1 醚類化合物的合成設計 87
2.5.2 胺類化合物的合成設計 89
2.6 環(huán)狀化合物的合成設計 96
2.6.1 三元環(huán)的合成設計 96
2.6.2 四元環(huán)的合成設計 104
2.6.3 五元環(huán)的合成設計 109
2.6.4 六元環(huán)的合成設計 113
2.7 雜環(huán)化合物的合成設計 123
2.7.1 飽和雜環(huán)的合成設計 123
2.7.2 芳香雜環(huán)的合成設計 128
第3章 手性合成設計 150
3.1 手性合成概述 150
3.1.1 手性合成常用術語 151
3.1.2 手性合成設計的三大策略 153
3.2 手性拆分 154
3.2.1 直接結晶拆分法 154
3.2.2 化學拆分法 156
3.2.3 生物拆分法 157
3.2.4 色譜拆分法 159
3.2.5 包絡拆分法 159
3.3 基于“手性源”的合成設計 159
3.3.1 常見的“手性源”化合物 160
3.3.2 以氨基酸作為“手性源”的合成設計 161
3.3.3 以有機酸作為“手性源”的合成設計 164
3.3.4 以氨基醇作為“手性源”的合成設計 165
3.3.5 以糖作為“手性源”的合成設計 166
3.4 基于不對稱合成反應的合成設計 167
3.4.1 手性環(huán)氧化合物的合成設計 168
3.4.2 手性1,2-二醇和手性β-氨基醇的合成設計 172
3.4.3 基于不對稱氫化反應和還原反應的合成設計 175
3.4.4 生成不對稱碳-碳鍵的合成設計 178
3.5 不對稱合成的新技術 184
3.5.1 不對稱串聯(lián)反應 185
3.5.2 不對稱多組分反應 189
參考文獻 194
第4章 藥物合成設計中的選擇性控制 197
4.1 選擇性的定義和分類 197
4.1.1 選擇性的定義 197
4.1.2 選擇性的分類 197
4.2 選擇性控制方法 202
4.2.1 反應底物的選擇性控制 202
4.2.2 反應試劑和條件的選擇性控制 203
4.2.3 反應位點的選擇性控制 230
4.2.4 官能團的選擇性保護 239
參考文獻 315
第5章 碳氫鍵后期官能團化策略 320
5.1 碳氫鍵后期官能團化的基本概念與分類 320
5.2 導向性碳氫鍵后期官能團化 321
5.2.1 導向基團誘導的碳氫鍵后期官能團化 321
5.2.2 位阻誘導的碳氫鍵后期官能團化 328
5.2.3 酶催化的碳氫鍵后期官能團化 329
5.3 非導向性碳氫鍵后期官能團化 330
5.3.1 基于自由基的非導向性碳氫鍵后期官能團化 330
5.3.2 基于卡賓的非導向性碳氫鍵后期官能團化 336
5.4 碳氫鍵后期官能團化技術在化學生物學和新藥發(fā)現(xiàn)中的應用 338
5.4.1 碳氫鍵后期官能團化技術在化學生物學中的應用 338
5.4.2 碳氫鍵后期官能團化技術在新藥發(fā)現(xiàn)中的應用 339
參考文獻 341
第6章 藥物合成路線的評價和選擇 344
6.1 合成路線評價的原則和標準 344
6.2 合成路線效率評價指標 345
6.2.1 反應步驟和總收率 345
6.2.2 原料和試劑 358
6.2.3 合成操作和安全性 358
6.2.4 反應安排 360
6.2.5 綠色化學合成 361
參考文獻 371
第7章 計算機輔助合成路線設計和人工智能 372
7.1 計算機輔助合成路線設計的基本組成 373
7.1.1 合成路線設計的基本概念 373
7.1.2 計算機輔助合成路線設計的組成部分 373
7.1.3 計算機學習的作用 373
7.2 計算機輔助合成路線設計的三種策略 374
7.2.1 基于化學反應模板庫的方法 375
7.2.2 不基于化學反應模板庫的方法 377
7.2.3 應用針對性模板的方法 378
7.3 反應產(chǎn)物的預測 380
7.3.1 分類反應的可行性 380
7.3.2 預測機制步驟 380
7.3.3 反應模板排序 381
7.3.4 反應產(chǎn)物排序 382
7.3.5 產(chǎn)物生成 382
7.4 研究進展 383
7.4.1 “AI”機器人：探索新反應并預測反應收率 383
7.4.2 Chematica：實現(xiàn)從路線設計到實驗室驗證 384
7.4.3 模塊化機器人系統(tǒng)：實現(xiàn)化學合成的自動化 385
7.4.4 高通量反應篩選平臺：完成反應條件優(yōu)化和毫摩爾規(guī)模的制備 386
7.5 展望 386
7.5.1 數(shù)據(jù)的規(guī)范化 386
7.5.2 數(shù)據(jù)的共享性 386
7.5.3 數(shù)據(jù)的適用性 387
7.5.4 評價標準 387
7.5.5 接受和采用 387
7.5.6 結語 387
參考文獻 388
第8章 合成新技術在新藥發(fā)現(xiàn)中的應用 390
8.1 多樣性導向合成策略 391
8.1.1 基于串聯(lián)反應的多樣性導向合成 392
8.1.2 基于復分解關環(huán)反應的多樣性導向合成 393
8.1.3 基于環(huán)加成反應的多樣性導向合成 394
8.1.4 基于官能團配對策略的多樣性導向合成 394
8.1.5 基于多組分反應的多樣性導向合成 395
8.2 生物導向性合成策略 397
8.2.1 天然產(chǎn)物骨架分層次策略 397
8.2.2 蛋白質結構相似性聚類策略 400
8.3 基于優(yōu)勢骨架的多樣性導向合成策略 400
8.3.1 基于相同優(yōu)勢骨架構建多樣性核心骨架策略 401
8.3.2 基于相同關鍵中間體發(fā)散性構建多樣性優(yōu)勢多聚雜環(huán)的策略 401
8.4 藥物合成新技術 403
8.4.1 基于高通量納米級合成結合ASMS生物測定技術 403
8.4.2 微波反應技術 404
8.4.3 高壓/高溫反應技術 405
8.4.4 微流體-微反應技術 405
8.4.5 閃蒸反應技術 405
8.4.6 生物催化 406
8.4.7 光氧化還原化學 408
8.4.8 電化學 408
8.5 展望 409
參考文獻 410
第3部分 藥物合成案例解析 415
第9章 新藥合成路線分析實例 416
9.1 抗腫瘤藥 416
9.1.1 來曲唑 (letrozole) 416
9.1.2 阿那曲唑 (anastrozole) 417
9.1.3 拓撲替康 (topotecan) 418
9.1.4 吉非替尼 (gefitinib) 419
9.1.5 埃洛替尼 (erlotinib) 421
9.1.6 培美曲塞二鈉鹽 (pemetrexed disodium) 422
9.1.7 尼羅替尼 (nilotinib) 424
9.1.8 拉帕替尼 (lapatinib) 426
9.1.9 Ribociclib 428
9.1.10 布格替尼 (brigatinib) 430
9.1.11 恩西地平 (enasidenib) 431
9.1.12 阿可替尼 (acalabrutinib) 433
9.1.13 貝利司他 (belinostat) 434
9.1.14 Idelalisib 435
9.1.15 奧希替尼 (osimertinib) 437
9.1.16 瑞卡帕布 (rucaparib) 438
9.1.17 維奈托拉 (venetoclax) 440
9.2 心血管系統(tǒng)藥物 441
9.2.1 氯吡格雷 (clopidogrel) 441
9.2.2 蘭地洛爾 (landiolol) 443
9.2.3 考尼伐坦 (conivaptan) 444
9.2.4 西他塞坦 (sitaxentan) 446
9.2.5 雷諾嗪 (ranolazine) 447
9.2.6 莫扎伐普坦 (mozavaptan) 448
9.2.7 馬西替坦 (macitentan) 450
9.2.8 依度沙班 (edoxaban) 452
9.3 抗病毒藥 453
9.3.1 奈韋拉平 (nevirapine) 453
9.3.2 磷酸奧司他韋 (oseltamivir phosphate) 454
9.3.3 Ombitasvir 463
9.3.4 Elbsvir 465
9.4 神經(jīng)系統(tǒng)藥物 467
9.4.1 帕羅西汀 (paroxetine) 467
9.4.2 利培酮 (risperidone) 468
9.4.3 喹硫平 (quetiapine) 470
9.4.4 齊拉西酮 (ziprasidone) 471
9.4.5 右哌甲酯 (dexmethylphenidate) 472
9.4.6 艾司西酞普蘭 (escitalopram) 473
9.4.7 度洛西汀 (duloxetine) 475
9.4.8 阿立哌唑 (aripiprazole) 480
9.4.9 普瑞巴林 (pregablin) 481
9.4.10 Suvorexant 482
9.4.11 卡利拉嗪 (cariprazine) 483
9.4.12 依匹哌唑 (brexpiprazole) 484
9.4.13 布瓦西坦 (brivaracetam) 485
9.4.14 沙芬酰胺 (safinamide) 486
9.5 呼吸系統(tǒng)藥物 488
9.5.1 沙美特羅 (salmeterol) 488
9.5.2 孟魯司特 (montelukast) 489
9.5.3 阿福特羅 (arformoterol) 491
9.5.4 蕪地溴銨 (umeclidinium) 493
9.5.5 奧達特羅 (olodaterol) 494
9.6 非甾體抗炎藥 495
9.6.1 羅非昔布 (rofecoxib) 495
9.6.2 帕瑞昔布鈉 (parecoxib sodium) 496
9.6.3 羅美昔布 (lumiracoxib) 498
9.7 抗過敏藥 499
9.7.1 西替利嗪 (cetirizine) 499
9.7.2 非索非那定 (fexofenadine) 500
9.7.3 依匹斯汀 (epinastine hydrochloride) 503
9.7.4 盧帕他定 (rupatadine) 504
9.8 抗糖尿病藥 506
9.8.1 羅格列酮 (rosiglitazone) 506
9.8.2 米格列奈 (mitiglinide) 507
9.8.3 阿格列汀 (alogliptin) 508
9.9 抗菌藥 509
9.9.1 環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin) 509
9.9.2 左氧氟沙星 (levofloxacin) 510
9.9.3 莫西沙星 (moxifloxacin) 514
9.9.4 加雷沙星 (garenoxacin) 516
9.9.5 利奈唑酮 (linezolid) 519
9.9.6 Delafloxacin 520
9.9.7 Ozenoxacin 522
9.10 抗真菌藥 523
9.10.1 依柏康唑 (eberconazole) 523
9.10.2 福司氟康唑 (fosfluconazole) 525
9.11 其他藥物 526
9.11.1 索非那新 (solifenacin succinate) 526
9.11.2 咪達那新 (imidafenacin) 528
9.11.3 西地那非 (sildenafil) 529
9.11.4 霉酚酸鈉 (mycophenolate sodium) 530
9.11.5 伐侖克林 (varenicline) 532
9.11.6 奈妥吡坦 (netupitant) 533
9.11.7 盧馬卡托 (lumacaftor) 535
9.11.8 立他司特 (lifitegrast) 536
參考文獻 537
參考書目 543
索引 544
書單推薦
