《血管生物學(xué)（第2版）》：
　　與此同時(shí)，在小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的模型，斑塊形成之前外膜成纖維細(xì)胞就開(kāi)始增殖并表達(dá)趨化因子，提示動(dòng)脈粥樣硬化早期外膜炎癥反應(yīng)參與斑塊的形成過(guò)程。除此之外，外膜成纖維細(xì)胞衍生的ROS可能作為直接的炎性細(xì)胞趨化信號(hào)，并且能夠上調(diào)趨化因子的表達(dá)。
　　本研究小組在幾種動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)血管外膜炎癥反應(yīng)明顯（圖4—3B～D，見(jiàn)第三節(jié)）。急性血流動(dòng)力學(xué)改變：制備主動(dòng)脈縮窄模型（transverseaorticconstriction，TAC）造成心臟壓力負(fù)荷增加，局部血流動(dòng)力學(xué)改變，在內(nèi)皮完整的情況下，血管外膜首先出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及膠原增生，并伴有外膜明顯增厚。急性血管損傷：發(fā)現(xiàn)外膜成纖維細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子1型受體（Flt1），而不表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子2型受體（Flk2），并且在大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷模型中發(fā)現(xiàn)損傷血管外膜Flt1表達(dá)增加。同時(shí)，血管內(nèi)膜經(jīng)球囊損傷后，外膜即開(kāi)始增生并分泌OPN，后者被認(rèn)為是參與各種炎癥反應(yīng)的分泌型磷酸化糖蛋白。進(jìn)一步研究證實(shí)VEGF可以通過(guò)Fltl促進(jìn)OPN的表達(dá)，后者招募循環(huán)中的巨噬細(xì)胞到損傷血管部位，加劇損傷后新生內(nèi)膜的形成。此外，OPN也參與外膜成纖維細(xì)胞的遷移。并且在球囊損傷模型中，經(jīng)外膜途徑干預(yù)OPN的表達(dá)，可以抑制損傷誘導(dǎo)新生內(nèi)膜的形成，并伴隨著巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到外膜的數(shù)目減少。③慢性血管損傷：制備DOCA鹽高血壓動(dòng)物模型，雖然動(dòng)脈沒(méi)有受到直接機(jī)械損傷或血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致的損傷，但外膜巨噬細(xì)胞明顯增多，并伴有大量補(bǔ)體C3表達(dá)；有趣的是外周脂肪細(xì)胞亦增多且體積變小，以致外彈力板之外組織明顯增厚。我們的這些研究提示，血管外周組織，包括成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和免疫細(xì)胞，與其合成釋放的ECM、血管活性物質(zhì)等共同構(gòu)成血管外周微環(huán)境，在血管炎癥反應(yīng)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。
　　外膜中的固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)均在血管功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。正常C57BL／6小鼠的非炎性動(dòng)脈存在著巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，并且這些白細(xì)胞大部分分布在血管的外膜。而在具有炎性特征的ApoE敲除小鼠動(dòng)脈中，在高脂飲食前，免疫細(xì)胞的數(shù)目基數(shù)多于正常C57BL／6小鼠，并且這些細(xì)胞并沒(méi)有在內(nèi)膜中出現(xiàn)。更為重要的是，不僅ApoE敲除小鼠動(dòng)脈中白細(xì)胞數(shù)目顯著增加，而且其具體的細(xì)胞類(lèi)型也有所不同。因此，在各種信號(hào)的刺激作用下，正常血管的白細(xì)胞可能發(fā)揮著抗炎癥的功能。
　　然而，在各種血管疾病中，均發(fā)現(xiàn)大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到病變血管的外膜。在動(dòng)脈粥樣硬化中，外膜的淋巴細(xì)胞數(shù)目比斑塊中的多。在外膜檢測(cè)出抗原呈遞細(xì)胞（antigenpresentingcell，APC）呈遞抗原給CD4+陽(yáng)性T細(xì)胞，引起局部T細(xì)胞激活并產(chǎn)生促炎癥因子，從而通過(guò)維持慢性炎癥包括泡沫細(xì)胞的形成而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。利用不同的動(dòng)物模型造成血管損傷后，發(fā)現(xiàn)大量的單核／巨噬細(xì)胞聚集在滋養(yǎng)血管周邊。在人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，浸潤(rùn)到血管外膜組織的巨噬細(xì)胞主要是M2激活型。利用骨髓移植實(shí)驗(yàn)證明在血管損傷后，浸潤(rùn)到血管壁的細(xì)胞主要是造血干細(xì)胞或骨髓來(lái)源細(xì)胞。另一種免疫細(xì)胞為樹(shù)突狀細(xì)胞，表現(xiàn)出駐留在外膜的傾向，可能調(diào)節(jié)炎癥、免疫和血管細(xì)胞增殖過(guò)程。與單核／巨噬細(xì)胞一樣，樹(shù)突狀細(xì)胞來(lái)源于造血干細(xì)胞，不斷地通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞前體更新。炎性細(xì)胞浸潤(rùn)到外膜和外周組織后通過(guò)分泌細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞黏附分子和ROS進(jìn)行相互作用，也通過(guò)直接細(xì)胞一細(xì)胞接觸在損傷血管的微環(huán)境中與血管外周組織細(xì)胞之間相互作用，進(jìn)一步加劇炎性細(xì)胞的積累。同時(shí)炎性細(xì)胞經(jīng)外膜浸潤(rùn)到中膜和內(nèi)膜，誘導(dǎo)外膜、中膜和內(nèi)膜下游信號(hào)的激活，加劇疾病的進(jìn)程。
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