目錄
序一
序二
前言
第1章 緒論：從SAR到QSAR 1
1.1 藥物發(fā)現(xiàn)方法與QSAR 1
1.1.1 藥物發(fā)現(xiàn)方法學起源 1
1.1.2 早期的QSAR方法 1
1.2 分子結構的表征 3
1.2.1 化學子結構的劃分 3
1.2.2 分子結構的線性編碼 6
1.2.3 分子描述符 6
1.2.4 分子結構數(shù)據(jù)的清洗 7
1.2.5 分子描述符的選擇與規(guī)范化 9
1.2.6 分子描述符的組合與變換 10
1.3 QSAR方法的難題與悖論 13
1.3.1 取代基貢獻的加和性 13
1.3.2 活性斷崖 19
1.4 小結 22
參考文獻 23
第2章 信息技術的演化 29
2.1 從CPU、GPU到TPU：硬件的演化 29
2.1.1 從真空管到大規(guī)模集成電路 29
2.1.2 馮?諾依曼體系結構 29
2.2 從LISP到Python：軟件的演化 31
2.2.1 從指令驅動到過程驅動 31
2.2.2 從面向結構的程序設計到可視化程序組裝 32
2.2.3 CPU、GPU與TPU 33
2.2.4 函數(shù)、神經元與馮?諾依曼計算機體系結構 34
2.3 從AI到DNN：人工智能理論與技術的演化 35
2.3.1 早期AI的重要概念和成就 35
2.3.2 AI新階段與ANN 36
2.4 深度學習的底層邏輯 38
2.4.1 數(shù)據(jù)的結構 38
2.4.2 程序設計與計算機語言 40
2.4.3 AIDD相關的開源工具 42
2.5 DNN的原理和基本框架 44
2.5.1 神經元、神經網(wǎng)絡與深度神經網(wǎng)絡的基本框架 44
2.5.2 多層感知器 46
2.5.3 RNN與雙向長短期記憶機制 46
2.5.4 卷積神經網(wǎng)絡與生成對抗網(wǎng)絡 46
2.5.5 變換器與注意力機制 50
2.6 小結 50
參考文獻 53
第3章 藥物發(fā)現(xiàn)方法的演化 56
3.1 藥物發(fā)現(xiàn)技術簡史 56
3.2 中醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)方法學的演化 58
3.2.1 中藥的四大經典 59
3.2.2 中藥理論的演化 60
3.2.3 現(xiàn)代中藥研究的模式 66
3.3 藥物發(fā)現(xiàn)范式的演化 73
3.3.1 表型藥物發(fā)現(xiàn)過程的演化 74
3.3.2 基于靶標的藥物發(fā)現(xiàn) 77
3.3.3 藥物發(fā)現(xiàn)中的分子信息學基本問題 90
3.3.4 ADMET相關的重要參數(shù) 91
3.3.5 中西藥學的互惠與交融 96
3.4 小結 99
參考文獻 100
第4章 藥物設計方法的演化 111
4.1 藥物設計的基本原理 111
4.1.1 分子生物學的中心法則 112
4.1.2 藥物設計所依據(jù)的基本物理模型 116
4.2 小分子模型的演變 118
4.2.1 從化學式到拓撲結構 118
4.2.2 從拓撲結構到幾何結構 119
4.2.3 從幾何結構到分子構象 122
4.2.4 從化學合成到分子組裝 122
4.2.5 從分子組裝到分子機器 123
4.3 蛋白質模型的演變 124
4.3.1 蛋白質分子的一級結構 124
4.3.2 蛋白質分子的二級結構 129
4.3.3 蛋白質分子的三級結構 131
4.3.4 蛋白質分子的四級結構 132
4.4 從靜態(tài)結構到動態(tài)結構 135
4.4.1 藥物分子對靶標的調控 135
4.4.2 分子的動態(tài)識別 137
4.5 小結 140
參考文獻 142
第5章 大數(shù)據(jù)與藥物發(fā)現(xiàn) 147
5.1 藥物發(fā)現(xiàn)領域的大數(shù)據(jù)來源 148
5.1.1 高通量科學實驗產生的數(shù)據(jù) 148
5.1.2 高性能計算模擬實驗產生的數(shù)據(jù) 149
5.1.3 科技文獻和醫(yī)藥衛(wèi)生服務信息化產生的數(shù)據(jù) 151
5.1.4 生物大數(shù)據(jù)帶來的主要機遇與挑戰(zhàn) 152
5.1.5 生物大數(shù)據(jù)分析的工具 156
5.2 精準醫(yī)療與大數(shù)據(jù) 157
5.2.1 常規(guī)藥物治療與精準治療 157
5.2.2 大數(shù)據(jù)在精準醫(yī)療中的應用 160
5.2.3 與精準醫(yī)學和大數(shù)據(jù)相關的倫理問題 166
5.3 大數(shù)據(jù)與虛擬藥物篩選 168
5.3.1 早期的虛擬篩選 169
5.3.2 基于共識的虛擬篩選 170
5.3.3 迭代式虛擬篩選 170
5.3.4 虛擬篩選與HTS的整合 170
5.4 小結 171
參考文獻 172
第6章 人工智能輔助藥物發(fā)現(xiàn)與設計 179
6.1 AIDD概論 180
6.1.1 AI在化學與藥物設計中的應用簡史 181
6.1.2 AI在藥物靶標發(fā)現(xiàn)與確認中的應用 182
6.1.3 AI在先導化合物的發(fā)現(xiàn)中的應用 183
6.1.4 AI在先導化合物的優(yōu)化設計中的應用 183
6.1.5 AI在臨床試驗設計中的應用 184
6.2 AI與因果關系和統(tǒng)計關系 186
6.2.1 變量之間關系的類型 187
6.2.2 神經網(wǎng)絡與信息變換 188
6.2.3 DNN與間接關系 188
6.2.4 RNN與雙向關系 189
6.2.5 RNN與遞歸現(xiàn)象 191
6.2.6 分子結構信息的傳遞與長短期記憶機制 192
6.2.7 CNN與模式信號增強 193
6.2.8 圖神經網(wǎng)絡與圖卷積網(wǎng)絡 195
6.2.9 生成對抗網(wǎng)絡與競爭過程的模擬 196
6.2.10 變換器與注意機制 197
6.2.11 從BERT到ChatGPT 198
6.3 AI與蛋白質三維結構的從頭預測 202
6.3.1 蛋白質結構預測簡史 202
6.3.2 驅動蛋白質折疊的物理因素 203
6.3.3 蛋白質同源性與基于實驗數(shù)據(jù)的結構預測 203
6.3.4 同源建模的一般過程 205
6.3.5 AlphaFold2的成功經驗 207
6.3.6 尚未解決的蛋白質結構預測問題 209
6.4 GPT對藥物發(fā)現(xiàn)與設計思路的顛覆 211
6.4.1 靶標的發(fā)現(xiàn)和鑒定 213
6.4.2 藥物分子的自動生成與虛擬藥物篩選 214
6.4.3 AIDD的任務類型與算法的架構選擇 217
6.5 小結 219
參考文獻 222
第7章 藥物治療學與藥物發(fā)現(xiàn)學的演化 231
7.1 化學療法的演化 231
7.1.1 天然藥物療法 231
7.1.2 芳香療法 234
7.1.3 化學合成藥物療法 239
7.2 生物藥療法的演化 247
7.2.1 傳統(tǒng)的生物藥 248
7.2.2 基因療法 249
7.2.3 細胞療法 252
7.3 個性化醫(yī)療 256
7.3.1 藥物基因組學與藥物遺傳學 257
7.3.2 時間醫(yī)學與藥物療效 258
7.4 小結 260
參考文獻 261
第8章 總結與展望 266
8.1 藥物發(fā)現(xiàn)方法學演化的里程碑事件 266
8.2 AI與藥物發(fā)現(xiàn)方法學：挑戰(zhàn)和機遇 269
8.2.1 數(shù)據(jù)、算法與算力、數(shù)據(jù)與程序的遞歸式重構 270
8.2.2 程序自我改進與學科的遞歸式演化 271
8.3 藥物發(fā)現(xiàn)過程的終點與終極的科學問題 274
8.3.1 藥物發(fā)現(xiàn)學的終點問題 276
8.3.2 與藥學相關的生命科學終極問題 277
參考文獻 278
春風夜雨珠江南—后記 280