本書是一部致力于中醫(yī)藥發(fā)展的定量研究方法設(shè)計和分析的專業(yè)性著作，內(nèi)容包括中醫(yī)藥藥品臨床研究發(fā)展過程中可能會遇到的所有統(tǒng)計問題。本書的目標(biāo)是為研究中醫(yī)藥藥品的科研人員和臨床人士提供本學(xué)科領(lǐng)域內(nèi)*的技術(shù)，如中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（DFDA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）等管理機構(gòu)審查批準(zhǔn)中醫(yī)藥必須提交監(jiān)督申請的程序，中醫(yī)藥臨床安全性和有效性分析及關(guān)于中醫(yī)藥生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制和一致性檢驗的數(shù)據(jù)等。
隨著中醫(yī)藥國際化進程的加快，以屠呦呦為代表的中國藥學(xué)家在世界舞臺大放異彩，在保護中醫(yī)藥自身特色和理論體系的前提下，按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局及國際標(biāo)準(zhǔn)研究中醫(yī)中藥同樣重要。本書即是以此為目的，旨在為中醫(yī)從業(yè)人員提供定量研究方法和設(shè)計思路。
本書為美國杜克大學(xué)周賢忠教授編寫的《中醫(yī)藥發(fā)展定量研究方法》的中文譯本。書中介紹了中醫(yī)藥在美國的發(fā)展現(xiàn)狀，同時也為中醫(yī)現(xiàn)代化實踐提出了建議和方法。
由于中西醫(yī)理論體系和作用機制的差異，導(dǎo)致美國對中醫(yī)的應(yīng)用有諸多限制，但書中涉及的方法和技術(shù)值得借鑒和研究。
本書可供我國中醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域的從業(yè)者和研究者參考，從中挖掘符合中醫(yī)藥特色的發(fā)展路徑。
最近幾年，越來越多的創(chuàng)新藥物產(chǎn)品申請專利，很多藥品研究機構(gòu)，如美國國立衛(wèi)生研究院（U.S National Institutes of Health， NIH）和藥品研究公司，把研究的焦點集中在能夠治療危重病癥或威脅生命疾病的新藥研究上，這促進了中醫(yī)藥的研究發(fā)展，尤其是危重疾病或威脅生命疾�。ㄈ绨┌Y）的藥品的發(fā)展。在中國，大多數(shù)的中國人認為中醫(yī)藥注重人體五臟六腑的功能調(diào)節(jié)，利用望、聞、問、切以診斷疾病，之后利用中藥來治療特定疾病。
中醫(yī)藥的發(fā)展給那些有危重疾病或威脅生命疾病的患者提供了治療的選擇和治愈的希望。發(fā)展中醫(yī)藥也會加強個體化用藥的研究，因為個體化用藥研究關(guān)注的是在個體中最佳治療效果的最小化差異，新的療法（關(guān)注效果）結(jié)合中醫(yī)藥（關(guān)注降低或減少毒性）已經(jīng)是很多藥品公司和臨床研究機構(gòu)研究治療危重疾病或威脅生命疾病的方向。
不同于西醫(yī)的循證臨床研究和發(fā)展，中醫(yī)的臨床研究和發(fā)展是以經(jīng)驗為基礎(chǔ)的，以觀察為主的治療方法的主觀性導(dǎo)致了治療者之間的差異。盡管缺乏所謂的有說服力的安全性和有效性證據(jù)，但是中醫(yī)藥用來治療人類各種疾病已經(jīng)有了幾千年的歷史。在過去的幾十年間，中國的管理機構(gòu)對中醫(yī)藥未來發(fā)展的方向西化還是現(xiàn)代化的討論日趨激烈。中醫(yī)藥的西化是指采用典型的西醫(yī)藥品和臨床研究的方法評價安全性和有效性，而中醫(yī)藥的現(xiàn)代化是用中國的方式評價中醫(yī)藥的安全性和有效性（比如依據(jù)不同的監(jiān)管要求和評價準(zhǔn)則）。盡管中國嘗試建設(shè)中醫(yī)藥現(xiàn)代化，但大多也都采用了西醫(yī)的方法。
本書不僅僅為中醫(yī)藥的發(fā)展提供方法學(xué)上的創(chuàng)新思維的全面總結(jié)，同時也為致力于實現(xiàn)個體化醫(yī)療的最終目標(biāo)，為很多參與中醫(yī)藥研究和發(fā)展的研究者提供案例參考。
本書是一部完全致力于中醫(yī)藥發(fā)展方法和設(shè)計分析的專著，包括中藥藥品臨床研究發(fā)展不同階段可能會遇到的所有統(tǒng)計問題。我們的目標(biāo)是為研究中醫(yī)藥及臨床的科學(xué)家、研究者提供該學(xué)科領(lǐng)域最先進的技術(shù)，如中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（DFDA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）等管理機構(gòu)必須審查批準(zhǔn)提交監(jiān)督的中醫(yī)藥項目申請并做出決定，給評價中醫(yī)藥臨床安全性和有效性分析及關(guān)于中藥生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制和一致性檢驗的生物統(tǒng)計家提供數(shù)據(jù)支持。我希望本書能夠成為藥品工業(yè)、管理機構(gòu)和專業(yè)研究機構(gòu)之間的橋梁。
本書共15章，第1章是關(guān)于西醫(yī)和中醫(yī)不同的理論體系，以及發(fā)展中醫(yī)藥過程中遇到的實際問題；第2章是西藥全球發(fā)展過程概述，其中也討論了中醫(yī)藥現(xiàn)代化的可行性；第3章概括了世界范圍內(nèi)發(fā)展中醫(yī)藥的管理要求，其中也包括最近美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的關(guān)于植物藥產(chǎn)品的綜述；第4章討論了中藥參考標(biāo)準(zhǔn)的建立，以及根據(jù)藥典（如美國和歐洲藥典）確定的藥品規(guī)格；第5章討論了使用類生命質(zhì)量年工具評價中醫(yī)藥的方法；第6章概述了多種成分藥物（或結(jié)合藥物產(chǎn)品）的因子分析和主成分分析方法；第7章討論了中醫(yī)診斷程序的有效性；第8章討論了依據(jù)一致性指標(biāo)來檢驗一致性通用方法；第9章討論了質(zhì)量控制，包括抽樣方案、驗收標(biāo)準(zhǔn)、檢驗程序等；第10章和第11章分別綜述了生物有效性、生物等效性和群體藥代動力學(xué)的內(nèi)容；第12章綜述了像結(jié)合雌激素USP一樣的多成分基因藥物產(chǎn)品的生物等效性；第13章討論了多成分藥物的穩(wěn)定性分析；第14章討論了中醫(yī)藥研究和發(fā)展中的個案研究；第15章主要概括了當(dāng)前問題及最新發(fā)展。
最后要說明的是，書中表達的觀點僅代表作者意見，并不代表杜克大學(xué)藥學(xué)院。僅作者本人對書中的內(nèi)容或錯誤負責(zé)，同時非常歡迎各位讀者對本書內(nèi)容給予批評指正。
周賢忠2015年1月
周賢忠（美國），美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物信息學(xué)教授。自2005年以來，先后任杜克大學(xué)臨床研究所主任、杜克大學(xué)艾滋病研究所聯(lián)合主任、美聯(lián)邦政府技術(shù)顧問、美國食品藥品監(jiān)督管理局成員、中國國際臨床試驗研究中心主任等職務(wù)。學(xué)術(shù)兼職：American Statistical Association、International Statistical Institute、International Chinese Statistical Association、Drug Information Association、Society for Clinical Trials及AAPS等25種期刊雜志主編或副主編。編寫各種教材、著作30多部，發(fā)表論文300多篇，國家級以上會議作大會報告160多次。熟練應(yīng)用SAS、SPSS、BMDP、Minitab、PASS、IMSRoutines等軟件進行生物信息學(xué)領(lǐng)域的統(tǒng)計分析研究。
莊嚴，山東中醫(yī)藥大學(xué)副校長兼附屬醫(yī)院黨委書記。先后獲得山東省科技進步二等獎、山東省教學(xué)成果獎三等獎。主持或參與山東省社會科學(xué)規(guī)劃研究項目、山東省科學(xué)辦公室、國家中醫(yī)藥管理局、山東省教育廳、山東省中醫(yī)藥管理局等10余項省廳級科研項目，主持的多領(lǐng)域協(xié)作的治未病中醫(yī)藥健康服務(wù)產(chǎn)業(yè)鏈的研究榮獲2018年度全省衛(wèi)生計生政策研究課題一等獎。第一作者或通訊作者發(fā)表核心期刊文章10余篇，參編或主編著作10余部。
1導(dǎo)論1
1.1引言1
1.2中醫(yī)的定義2
1.2.1中草藥醫(yī)學(xué)2
1.2.2針刺2
1.2.3其他中醫(yī)療法2
1.2.4食療2
1.2.5補充與替代醫(yī)學(xué)2
1.2.6評述3
1.3中西醫(yī)基本原則3
1.3.1醫(yī)學(xué)理論和醫(yī)療實踐4
1.3.2診斷技巧6
1.3.3治療7
1.3.4評述8
1.4中醫(yī)藥臨床試驗基本注意事項8
1.4.1研究設(shè)計8
1.4.2定量研究工具的有效性9
1.4.3臨床終點9
1.4.4安慰劑匹配10
1.4.5計算樣本量11
1.5中藥發(fā)展的實際問題11
1.5.1一致性檢測11
1.5.2穩(wěn)定性分析12
1.5.3動物研究12
1.5.4監(jiān)管要求13
1.5.5內(nèi)容及標(biāo)簽13
1.5.6評述13
2全球制藥發(fā)展15
2.1引言15
2.2藥物開發(fā)工藝16
2.2.1非臨床開發(fā)16
2.2.2臨床前開發(fā)16
2.2.3臨床開發(fā)17
2.3監(jiān)管要求18
2.3.1美國的監(jiān)管流程18
2.3.2國際協(xié)調(diào)會議20
2.3.3評述21
2.4藥物研發(fā)中的實際問題21
2.4.1多區(qū)域臨床試驗21
2.4.2橋接研究22
2.4.3臨床試驗中的適應(yīng)性設(shè)計方法23
2.4.4微量給藥方法23
2.4.5評述24
2.5中醫(yī)藥發(fā)展現(xiàn)代化24
2.5.1個體化治療24
2.5.2聯(lián)合治療25
2.5.3有效治療25
2.6結(jié)語25
3中藥管理條例27
3.1引言27
3.2中國中醫(yī)藥法規(guī)28
3.2.1背景28
3.2.2法規(guī)28
3.3歐洲草藥產(chǎn)品法規(guī)30
3.3.1德國草藥產(chǎn)品法規(guī)31
3.3.2歐盟草藥產(chǎn)品的協(xié)調(diào)32
3.4美國關(guān)于草藥產(chǎn)品作為膳食補充劑的規(guī)定32
3.4.1膳食補充劑管理規(guī)定32
3.4.2質(zhì)量問題33
3.4.3安全性問題33
3.4.4評述33
3.5美國關(guān)于草藥產(chǎn)品作為藥品的法規(guī)33
3.5.1植物制劑33
3.5.2植物產(chǎn)品條例34
3.5.3植物藥產(chǎn)品的現(xiàn)行審查程序35
3.5.4植物藥與化學(xué)藥35
3.6結(jié)語38
4中藥參比標(biāo)準(zhǔn)品與產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)39
4.1引言39
4.2參考標(biāo)準(zhǔn)39
4.2.1中國藥典39
4.2.2中草藥PDR（美國藥典）41
4.2.3歐洲藥典42
4.2.4評述42
4.3產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)42
4.3.1檢測程序43
4.3.2抽樣方案和驗收標(biāo)準(zhǔn)43
4.3.3產(chǎn)品規(guī)格45
4.3.4通過USP試驗的概率46
4.4產(chǎn)品描述49
4.4.1固定劑量復(fù)方制劑49
4.4.2多次給藥組合50
4.4.3聯(lián)合用藥的總體優(yōu)效性51
4.4.4響應(yīng)面方法55
4.4.5評述56
4.5實際問題56
4.6結(jié)語56
5中藥評價的類生命質(zhì)量定量工具58
5.1引言58
5.2生命質(zhì)量評價59
5.3性能特征60
5.3.1效度60
5.3.2信度61
5.3.3再現(xiàn)性62
5.4反應(yīng)性和靈敏度63
5.4.1統(tǒng)計學(xué)模型63
5.4.2精密度指數(shù)65
5.4.3效能指數(shù)65
5.4.4樣本量的確定66
5.5效用分析和校準(zhǔn)67
5.5.1效用分析67
5.5.2校準(zhǔn)68
5.6評價中藥的類生命質(zhì)量工具68
評述71
5.7平行評估71
5.8結(jié)語74
6因子分析和主成分分析76
6.1引言76
6.2因子分析77
6.2.1統(tǒng)計模型77
6.2.2參數(shù)估計77
6.2.3因子數(shù)量78
6.2.4舉例78
6.3主成分分析82
6.3.1奇異值分解82
6.3.2主成分82
6.3.3主成分的解釋83
6.4生命質(zhì)量量表在高血壓患者中的應(yīng)用84
6.4.1背景84
6.4.2生命質(zhì)量量表的研制84
6.4.3分析結(jié)果88
6.5結(jié)語89
7中醫(yī)診斷程序的統(tǒng)計學(xué)檢驗90
7.1引言90
7.2中醫(yī)診斷程序90
7.3擬定研究設(shè)計91
7.4中醫(yī)診斷程序校準(zhǔn)92
7.5中醫(yī)診斷程序驗證93
7.5.1效度93
7.5.2信度94
7.5.3耐用性95
7.6數(shù)據(jù)示例96
7.7結(jié)語100
8一致性統(tǒng)計檢驗102
8.1引言102
8.2一致性指數(shù)102
8.3一致性統(tǒng)計質(zhì)量控制104
8.3.1可接受標(biāo)準(zhǔn)104
8.3.2取樣計劃105
8.3.3檢測方法106
8.3.4統(tǒng)計質(zhì)量控制策略108
8.3.5示例108
8.4容忍區(qū)域方法110
8.4.1多變量隨機效應(yīng)模型110
8.4.2示例112
8.5結(jié)語113
9質(zhì)量控制的統(tǒng)計過程115
9.1引言115
9.2統(tǒng)計模型115
9.3QC/QA一致性評價117
9.3.1樣本量確定117
9.3.2假設(shè)檢驗118
9.4示例122
9.5討論123
9.6附： 定理證明124
9.6.1附1： 引例證明定理9.1 124
9.6.2附2： 證明定理9.2 126
10生物利用度和生物等效性130
10.1引言130
10.2生物利用度/生物等效性130
10.3仿制藥批準(zhǔn)的生物等效性評估131
10.3.1基本考慮132
10.3.2研究設(shè)計133
10.3.3統(tǒng)計方法133
10.3.4平均生物等效性的局限性134
10.4藥物互換性134
10.4.1藥物處方性和藥物轉(zhuǎn)換性135
10.4.2人群和個體生物等效性135
10.4.3關(guān)于人群/個體生物等效性的FDA指南審查136
10.5爭議性問題138
10.5.1基本生物等效性假設(shè)138
10.5.2一刀切標(biāo)準(zhǔn)139
10.5.3與對數(shù)轉(zhuǎn)換有關(guān)的問題139
10.6常見問題141
10.7其他申請143
10.7.1醫(yī)療器械143
10.7.2后續(xù)生物制品143
10.8結(jié)語145
11群體藥代動力學(xué)147
11.1引言147
11.2監(jiān)管要求148
11.2.1群體PK分析148
11.2.2研究設(shè)計148
11.2.3群體PK模型開發(fā)/驗證148
11.2.4缺失數(shù)據(jù)和離群值149
11.2.5申請時間149
11.3群體PK建模149
11.3.1傳統(tǒng)的兩階段方法150
11.3.2非線性混合效應(yīng)建模方法150
11.4群體PK設(shè)計153
11.4.1總體Fisher信息矩陣法154
11.4.2信息塊隨機化方法155
11.4.3評述155
11.5示例156
11.6討論161
11.6.1研究方案161
11.6.2關(guān)注的問題和挑戰(zhàn)161
11.6.3PK/PD161
11.6.4計算機模擬162
11.6.5軟件應(yīng)用程序162
12關(guān)于多成分仿制藥的經(jīng)驗討論163
12.1引言163
12.2體內(nèi)單次空腹生物等效性研究164
12.2.1研究設(shè)計164
12.2.2樣本量165
12.2.3評述168
12.2.4研究和成分的多重性169
12.2.5基線調(diào)整169
12.2.6對數(shù)變換與顯著一階遺
留效應(yīng)的關(guān)系170
12.3體內(nèi)藥物釋放試驗170
12.4關(guān)于FDA結(jié)合雌激素生物等
效性指南的問題171
12.5結(jié)語172
13多組分制劑的穩(wěn)定性分析173
13.1引言173
13.2監(jiān)管要求173
13.2.1FDA穩(wěn)定性指導(dǎo)原則173
13.2.2ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則174
13.2.3評述175
13.3統(tǒng)計模型和方法177
13.3.1統(tǒng)計模型177
13.3.2統(tǒng)計方法177
13.3.3兩階段有效期估算179
13.4穩(wěn)定性設(shè)計183
13.4.1基本矩陣2/3的時間設(shè)計183
13.4.2具有多個包裝的時間設(shè)計矩陣183
13.4.3矩陣2/3的時間設(shè)計、多包裝、多規(guī)格的基本情況184
13.4.4矩陣1/3時間設(shè)計184
13.4.5按批次、規(guī)格、包裝組合的矩陣185
13.4.6均勻矩陣設(shè)計185
13.4.7設(shè)計比較185
13.5具有多種活性成分制劑的穩(wěn)定性分析186
13.5.1基本思路186
13.5.2模型和假設(shè)186
13.5.3有效期確定187
13.5.4示例188
13.5.5討論189
13.6離散響應(yīng)穩(wěn)定性分析189
13.7結(jié)語191
14案例研究192
14.1引言192
14.2非臨床設(shè)計質(zhì)量192
14.2.1質(zhì)量設(shè)計概念192
14.2.2QbD案例研究193
14.2.3CQA案例研究195
14.3中醫(yī)臨床成功案例197
14.3.1案例1： 中草藥治療小兒癲癇198
14.3.2案例2： 中草藥緩解濕疹、過敏和壓力198
14.3.3案例3： 中草藥治療上呼吸道感染伴眩暈癥199
14.3.4案例4： 中草藥治療急性便秘199
14.3.5評述200
14.4中藥材案例研究200
14.4.1癌癥護理中的中醫(yī)藥200
14.4.2案例研究： 高血壓處方建模201
14.4.3案例研究： 針刺治療糖尿病206
14.4.4案例研究： 多發(fā)性硬化的治療208
14.5結(jié)語211
15目前存在的問題及近期進展?fàn)顩r213
15.1引言213
15.2中醫(yī)藥發(fā)展中的關(guān)鍵問題213
15.2.1知識產(chǎn)權(quán)213
15.2.2原材料多變性214
15.2.3組分間的相互作用215
15.2.4動物研究217
15.2.5臨床試驗中的匹配安慰劑218
15.2.6研究終點的校準(zhǔn)218
15.2.7包裝說明書219
15.2.8從基于經(jīng)驗的臨床實踐過渡到循證臨床實踐219
15.2.9處方與膳食補充劑219
15.3監(jiān)管方面的常見問題220
15.4近期進展情況223
15.4.1診斷檢查表的制定223
15.4.2評估健康情況的統(tǒng)一方法225
15.4.3為傳統(tǒng)中藥架起橋梁226
15.5結(jié)語226
參考文獻228
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