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快速將一個(gè)化合物投放市場并獲得利潤，要求制備很大數(shù)量的目標(biāo)化合物和中間體的過程高效且損耗少。快速、成功地工藝開發(fā)的關(guān)鍵是避免規(guī)模化帶來的一系列問題。然而，對于規(guī)�；年U釋在學(xué)校或研究院所很少能學(xué)到，它需要在企業(yè)歷練很多年才能夠獲得。這本書詳細(xì)講解了將目標(biāo)化合物投放到市場必須經(jīng)歷的所有步驟，手把手的、一步一步地剖析有機(jī)工業(yè)開發(fā)中出現(xiàn)的可能問題，包括合成路線、試劑、溶劑的選擇，催化反應(yīng)的優(yōu)化，手性合成以及綠色化學(xué)合成。這本書重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)小分子化學(xué)制備中產(chǎn)生穩(wěn)定的、實(shí)用的、節(jié)約成本的工藝。它將整個(gè)工藝優(yōu)化分解為路線、試劑、溶劑的選擇，反應(yīng)條件的開發(fā)，反應(yīng)后處理，結(jié)晶，等等。本書集合了作者30多年來在R&D方面的經(jīng)驗(yàn)，提供了一個(gè)系統(tǒng)的、逐步的解決方法，適用于制藥、精細(xì)化學(xué)品制造和農(nóng)用化學(xué)品制造業(yè)中的有機(jī)工藝研發(fā)。這也是一條從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)向規(guī)�；a(chǎn)的捷徑。

在科學(xué)方面有一個(gè)趨勢，即專業(yè)知識(shí)越來越細(xì)分。因?yàn)槲覀冞^于專注細(xì)節(jié)導(dǎo)致錯(cuò)過了整體。

Linda S. Birnbaum，國家衛(wèi)生科學(xué)研究所所長

[Hogue, C. Chem. Eng. News 2009, 87(5), 26.]

科學(xué)發(fā)現(xiàn)在于見人之所能見和想人之所不能想。

Albert Szent-Gyorgyi，匈牙利生物化學(xué)家，1937年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者

過去的十年里，在文章、綜述及書籍中，以及電子書、博客和網(wǎng)絡(luò)上有大量有關(guān)工藝化學(xué)的技術(shù)信息。借助這么多的可用信息，工藝化學(xué)家和工程師不斷擴(kuò)大和深化相關(guān)基礎(chǔ)知識(shí)。因此我認(rèn)為本版中所呈現(xiàn)的內(nèi)容比上一版更高級。

這個(gè)版本的重點(diǎn)與上一版相同：為小分子制備提供全面、逐步的有機(jī)制備工藝研究與開發(fā)的方法。該方法體現(xiàn)在章節(jié)的次序安排中。本書討論了怎樣進(jìn)行和為什么進(jìn)行這樣的操作，然后通過成功案例說明原理。書中很少有方程式，主要包括一些讀者可能陌生的有價(jià)值的方程。通過了解工藝和操作中怎么做和為什么，讀者有能力制訂出切實(shí)可行的方法解決目前工藝過程中所面臨的挑戰(zhàn)。我選擇用來說明實(shí)際的例子，以及工藝過程中許多其他有趣的例子，都在參考文獻(xiàn)中引用了。相對于上一版，本版中大部分材料是全新的：幾乎85%的參考文獻(xiàn)發(fā)表于1999年以后。

這個(gè)版本包括許多新的或擴(kuò)展的主題。第2章，安全及注意事項(xiàng)是新設(shè)立的章節(jié)。在該章節(jié)中，我積極提倡安全注意事項(xiàng)來引導(dǎo)安全、可靠、高效工藝的發(fā)展，而不是強(qiáng)調(diào)安全的限制和負(fù)面效應(yīng)。第3章，工藝路線的選擇，隨著綠色化學(xué)的發(fā)展路線得到了擴(kuò)展，并且強(qiáng)調(diào)生物催化是一種更高效的設(shè)計(jì)路線。第4章，試劑的選擇，強(qiáng)調(diào)了生物催化和相轉(zhuǎn)移催化的應(yīng)用。在第5章中擴(kuò)展研究了溶劑的影響。第8章側(cè)重在試點(diǎn)工廠中大規(guī)模生產(chǎn)和制造過程，以及在實(shí)驗(yàn)室中的實(shí)際考慮。因?yàn)樵缙诘墓に囇芯抗ぷ靼l(fā)現(xiàn)第8章不太適用，因此我把它與其他章節(jié)分開來；然而，理解這一章的注意事項(xiàng)能夠加快新化學(xué)實(shí)體（NCEs）和活性藥物成分（APIs）的規(guī)�；桶l(fā)展。第10章是新增章節(jié)，重點(diǎn)討論金屬有機(jī)反應(yīng)的優(yōu)化方法。第11章后處理是擴(kuò)展最多的章節(jié)。第12章中詳細(xì)地介紹了許多結(jié)晶的例子。第13章，產(chǎn)物的最終形態(tài)，包括一部分基因毒性雜質(zhì)和大部分多晶型。第14章主要討論連續(xù)反應(yīng)。第15章精煉過程是新增章節(jié)。第16章概述了工藝過程和實(shí)施。因?yàn)槭中院铣梢呀?jīng)編進(jìn)工藝化學(xué)，因此讀者可以在這本書中找到手性操作和減少手性損失的方法。

近期的文獻(xiàn)十分強(qiáng)調(diào)綠色化學(xué)。近幾十年來，化學(xué)家和工程師們一直努力減少浪費(fèi)，降低成本制造，并設(shè)計(jì)大規(guī)模生產(chǎn)及常規(guī)的原料藥制造過程中的安全措施。把這些因素與其他因素結(jié)合作為綠色化學(xué)，能夠推進(jìn)工藝化學(xué)的發(fā)展。綠色化學(xué)的例子貫穿在整本書中。我期待有一天綠色化學(xué)能夠成為工藝研究的重要部分，而不是我們努力把這些進(jìn)展貼上綠色化學(xué)的標(biāo)簽。

在實(shí)驗(yàn)室、中試工廠和生產(chǎn)中，安全是最需要考慮的因素。在本版中，我試圖利用文中的這些詞語使人們注意安全和安全操作。在圖中我經(jīng)常提及淬滅劑，因?yàn)檫^量的淬滅劑是有害的；理想的情況是，每一種合成轉(zhuǎn)化用的淬滅和后處理?xiàng)l件都應(yīng)該在合成方案下面描述。而后處理和分離不應(yīng)該在與它們不相關(guān)的討論中進(jìn)行描述。通過回顧這本書和引用的參考文獻(xiàn)中的操作，讀者可以開始考慮開發(fā)安全的實(shí)驗(yàn)條件。進(jìn)行任何大規(guī)模反應(yīng)前，首先應(yīng)該進(jìn)行合適的安全性研究（化學(xué)危險(xiǎn)性評估、毒理學(xué)研究和潛在的環(huán)境影響）。讀者必須承擔(dān)他或她自己及附近環(huán)境的安全責(zé)任。

有許多人幫助我準(zhǔn)備這本書。感謝德地氏（De Dietrich）的提姆·埃爾斯，迪迪埃·班諾特，戴夫·伯迪克，富·卡特，雷·康羅，邁克·克魯斯克，戴夫·尼斯，高志農(nóng)，馬克·哈爾彭，彼得·哈林頓，加爾特·胡伊斯曼，約翰·奈特，特雷弗·萊爾德，威廉·梁，劉建偉，漢斯·馬格，安·紐曼，比爾·紐金特，韋恩·斯勞森，戴維·史奴頓，麥克·斯坦，安迪·蒂斯代爾，艾倫·苔絲，伊麗莎白·維達(dá)斯，羅布·沃特邁爾，史蒂芬·韋斯曼和格雷格·費(fèi)德羅茲非常有益的討論和信息。感謝那些參與我短暫課程的人，感謝他們的反饋和經(jīng)驗(yàn)分享。感謝PerkinElmer Informatics（CambridgeSoft公司前身）提供一份詳細(xì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖，在這本書中用來表示結(jié)構(gòu)和反應(yīng)。最后，我要感謝安德里安·謝勒和Elsevier出版社的路易莎·哈欽斯在這個(gè)項(xiàng)目上的信任及繼續(xù)支持本版書籍。

這本書中的信息應(yīng)該被看作是指導(dǎo)原則，而不是嚴(yán)格的規(guī)定。我總是對那些與原則相反的例子感興趣。我也歡迎大家指出書中不可避免的錯(cuò)誤。

尼爾 G. 安德森

第1章概述 001

1.1 引言 001

1.2 大規(guī)模生產(chǎn)中設(shè)備注意事項(xiàng) 006

1.3 大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)化操作 010

1.4 專利方面的考慮 013

1.5 總結(jié)與展望 013

參考文獻(xiàn) 016

第2章工藝過程的安全 019

2.1 引言 019

2.2 使用環(huán)境危險(xiǎn)化合物的注意事項(xiàng) 020

2.3 化合物的毒物學(xué)危險(xiǎn) 021

2.4 化學(xué)反應(yīng)危險(xiǎn)的控制 025

2.5 安全的前景 036

參考文獻(xiàn) 037

第3章合成路線的選擇 041

3.1 引言 041

3.2 綠色化學(xué)的思考 043

3.2.1 分析廢物流（綠色化學(xué)第一原則） 048

3.2.2 原子經(jīng)濟(jì)性（綠色化學(xué)第二原則） 050

3.2.3 更低危險(xiǎn)性的合成步驟（綠色化學(xué)第三原則） 051

3.2.4 減少使用保護(hù)基（綠色化學(xué)第八原則） 052

3.2.5 催化（綠色化學(xué)第九原則） 054

3.2.6 直接分離（綠色工程第三原則） 055

3.2.7 匯聚式合成，低產(chǎn)率步驟的位置和拆分 056

3.2.8 重排和多組分反應(yīng) 060

3.3 生物轉(zhuǎn)化 062

3.4 決定藥物合成路線所需的調(diào)研 064

3.5 CoG的估算 064

3.6 總結(jié)與展望 069

參考文獻(xiàn) 073

第4章試劑的選擇 079

4.1 引言 079

4.2 生物催化 082

4.3 強(qiáng)堿 086

4.4 相轉(zhuǎn)移催化 089

4.5 多肽偶聯(lián) 096

4.6 氧化 099

4.7 還原 101

4.8 叔丁基氧羰基（Boc）的去除 103

參考文獻(xiàn) 104

第5章溶劑的選擇 108

5.1 引言 108

5.2 使用共沸物時(shí)選擇的溶劑 121

5.3 選擇溶劑以增加反應(yīng)速率，減少雜質(zhì)生成 125

5.4 溶劑中的雜質(zhì)和反應(yīng)溶劑 128

5.5 水作為溶劑 133

5.6 溶劑的替代 137

5.7 無溶劑反應(yīng) 140

5.8 總結(jié)與展望 141

參考文獻(xiàn) 143

第6章水分的影響 149

6.1 引言 149

6.2 水分的檢測和定量 152

6.3 常規(guī)有機(jī)工藝去除水分 153

6.3.1 通過空氣引入水分 154

6.3.2 通過溶劑引入水分 154

6.3.3 通過試劑引入水分 154

6.3.4 通過工藝流程引入水分 155

6.4 在何處監(jiān)測和控制水分含量 157

6.5 移除和消耗水 158

6.6 水分起關(guān)鍵性作用的操作 160

6.7 展望 162

參考文獻(xiàn) 163

第7章過程分析、控制和技術(shù)規(guī)格 166

7.1 引言 166

7.2 理解過程分析背后的關(guān)鍵細(xì)節(jié) 169

7.3 過程分析方法優(yōu)化工藝的好處 172

7.4 過程控制 173

7.5 技術(shù)規(guī)格 176

7.6 過程分析技術(shù) 179

7.7 總結(jié)和展望 179

參考文獻(xiàn) 180

第8章放大中要考慮的實(shí)際問題 182

8.1 引言 182

8.2 安全：惰性氣體可降低風(fēng)險(xiǎn) 184

8.3 溫度的控制 186

8.4 非均相工藝和攪拌問題 186

8.5 加料及混合問題 188

8.6 溶劑的選擇 192

8.7 簡單的工序 194

8.8 工藝過程中過程控制的影響 195

8.9 使用揮發(fā)性反應(yīng)物和使用壓力時(shí)要考慮的問題 196

8.10 有效的后處理和分離過程中要考慮的實(shí)際問題 198

8.11 千克級實(shí)驗(yàn)操作中還需考慮的問題 200

8.12 總結(jié)與展望 200

參考文獻(xiàn) 201

第9章通過降低雜質(zhì)含量來優(yōu)化反應(yīng) 204

9.1 簡介 204

9.2 非均相工藝的優(yōu)點(diǎn)與限制 206

9.3 通過減少起始原料的降解來減少副產(chǎn)物 207

9.4 pH值的控制 208

9.5 加料順序、加料時(shí)間和加料的間隔時(shí)間 210

9.6 溫度的控制 215

9.7 后處理過程中減少雜質(zhì)的產(chǎn)生 216

9.8 氫化過程中的影響因素 217

9.9 實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì) 218

9.10 反應(yīng)動(dòng)力學(xué) 220

9.11 其他加料工藝或連續(xù)工藝 221

9.12 展望 222

參考文獻(xiàn) 223

第10章金屬有機(jī)反應(yīng)的優(yōu)化 226

10.1 引言 226

10.2 化學(xué)活化改進(jìn)反應(yīng)條件 231

10.3 盡量減少副反應(yīng)的操作 232

10.4 雜質(zhì)的影響 237

10.5 非均相反應(yīng)的考察 243

10.6 展望和總結(jié) 244

參考文獻(xiàn) 246

第11章后處理 253

11.1 引言 253

11.2 反應(yīng)的淬滅 254

11.3 萃取 263

11.4 活性炭及其他吸附劑 270

11.5 過濾去除雜質(zhì) 271

11.6 去除金屬鹽類和金屬 272

11.7 生物催化反應(yīng)的淬滅和后處理 277

11.8 色譜法 278

11.9 后處理的展望 280

參考文獻(xiàn) 281

第12章結(jié)晶與純化 285

12.1 引言 285

12.2 緩慢施加結(jié)晶驅(qū)動(dòng)力晶種 290

12.3 冷卻結(jié)晶 291

12.4 濃縮結(jié)晶 293

12.5 添加反溶劑結(jié)晶 293

12.6 反應(yīng)結(jié)晶 294

12.7 處理和分離水溶性產(chǎn)物 300

12.8 晶型 302

12.9 對映異構(gòu)體結(jié)晶的處理 307

12.10 工業(yè)結(jié)晶指南 308

12.11 展望 309

參考文獻(xiàn) 311

第13章終產(chǎn)物的形式及雜質(zhì) 315

13.1 引言 315

13.2 原料藥中理化性質(zhì)的注意事項(xiàng)與終產(chǎn)物形式的選擇 318

13.3 原料藥中雜質(zhì)的注意事項(xiàng) 324

13.4 基因毒性雜質(zhì) 327

13.5 藥用物質(zhì)的穩(wěn)定性 335

13.6 總結(jié)與展望 337

參考文獻(xiàn) 337

第14章連續(xù)操作 343

14.1 引言 343

14.2 微反應(yīng)器及工藝放大使用的小內(nèi)徑管式反應(yīng)器 346

14.3 使用管式反應(yīng)器或大內(nèi)徑反應(yīng)器進(jìn)行的連續(xù)操作 349

14.4 總結(jié)與展望 353

參考文獻(xiàn) 354

第15章以簡單性及耐用性為目標(biāo)的工藝優(yōu)化 359

15.1 引言 359

15.2 物料平衡的重要性 363

15.3 技術(shù)轉(zhuǎn)移操作的文案工作 363

15.4 工藝優(yōu)化的案例 365

15.5 總結(jié)與展望 370

參考文獻(xiàn) 371

第16章工藝驗(yàn)證與實(shí)施 372

16.1 引言 372

16.2 工藝過程實(shí)施的實(shí)驗(yàn)室研究 374

16.3 中試和生產(chǎn)前的研究工作 375

16.4 工藝實(shí)施過程中的工作 379

16.5 設(shè)備的清潔和除水 380

16.6 工藝實(shí)施后的后續(xù)工作 380

16.7 外包管理 381

16.8 總結(jié)與展望 382

參考文獻(xiàn) 383

第17章故障排除 385

17.1 引言 385

17.2 展望 388

參考文獻(xiàn) 389

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