癌癥研究應(yīng)回歸臨床實(shí)踐

人類在過(guò)去一百多年與癌癥的抗?fàn)幹校��?jīng)過(guò)長(zhǎng)期的理論探索和臨床實(shí)踐，對(duì)癌癥發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)可歸納為幾個(gè)基本的理論假說(shuō)：基因突變、染色體易位、表觀遺傳修飾和干細(xì)胞起源。其中基因突變假說(shuō)已得到比較多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。但是這些研究結(jié)論是建立在對(duì)一部分癌癥分析的基礎(chǔ)上，并主要依靠細(xì)胞系和動(dòng)物模型。因此，我們對(duì)癌癥發(fā)生發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識(shí)非常有限，靠現(xiàn)有的知識(shí)不能真正揭示機(jī)體遺傳基因變異與癌癥的關(guān)系，關(guān)于癌癥生物學(xué)的研究也是長(zhǎng)期處于信息收集和知識(shí)積累階段，而且主要的研究結(jié)果是基于體外培養(yǎng)細(xì)胞系和小鼠模型，盡管獲得了不少具有歷程碑意義的重要發(fā)現(xiàn)，但是這些研究結(jié)果對(duì)癌癥的預(yù)防和臨床診療水平的提升卻十分有限，因?yàn)榘┌Y的理論研究雖然獲得了大量的數(shù)據(jù)和信息，但能夠用于癌癥有效治療的知識(shí)和技術(shù)是很少的，導(dǎo)致癌癥研究類似盲人摸象的歷史和現(xiàn)實(shí)不斷重演。

亨利·衡博士撰寫(xiě)的“癌癥思辨”一書(shū)從癌癥研究中的悖論提出了癌癥研究中存在的問(wèn)題。針對(duì)惡性腫瘤已成為影響人類健康的一個(gè)頑疾，不易早期發(fā)現(xiàn)，已有的治療手段難以獲得滿意的效果，社會(huì)的危害性極大。特別是針對(duì)癌癥臨床和基礎(chǔ)研究中已形成的固定思維方式及采取的手段提出了新的觀察與思考并提供了詳實(shí)的數(shù)據(jù)資料插圖，以癌癥研究駁論的話題展示給讀者。

衡博士在“癌癥思辨”一書(shū)中闡述了人類研究癌癥的簡(jiǎn)史，從癌細(xì)胞起源于體細(xì)胞染色體核型異常到針對(duì)基因突變的序貫性累積和癌癥基因變異圖譜構(gòu)建給我們展示了人類在癌癥研究中獲得的知識(shí)并進(jìn)行了系統(tǒng)的分析，但同時(shí)也指出這一盲人摸象式的研究模式的局限性。重點(diǎn)分析了過(guò)去40多年人們?cè)诎┌Y分子標(biāo)志研究中的問(wèn)題，指出我們通常的做法是先假定關(guān)鍵基因可能是癌基因，如果不是就鑒定抑癌基因，再不是就分析表觀遺傳；先聚焦編碼基因，不行就關(guān)注非編碼。這一研究策略的核心思想就是把癌癥簡(jiǎn)化到少數(shù)可重復(fù)的特定分子變化上，不斷地積累資料并在這一研究模式強(qiáng)大慣性的推動(dòng)下導(dǎo)致數(shù)量巨大的相似性研究報(bào)告的產(chǎn)出。但是這些研究結(jié)果對(duì)癌癥的有效防治的指導(dǎo)作用是極其有限的。

衡博士在書(shū)中用大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)闡述了癌癥是一類遺傳變異與環(huán)境交互作用的系統(tǒng)性疾病，主要的臨床問(wèn)題是癌癥的侵襲轉(zhuǎn)移和對(duì)現(xiàn)有治療手段的抵抗，這一表現(xiàn)是由癌癥的異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)演變決定的；強(qiáng)調(diào)癌癥的演變屬于間斷性和高度動(dòng)態(tài)化的過(guò)程。這與近年來(lái)受到本領(lǐng)域關(guān)注的新的理論假說(shuō)：包括癌癥可能是一類慢性非可控性炎癥或代謝性炎癥、是一類局部表現(xiàn)為異常增殖的全身代謝障礙綜合癥，例如以有氧酵解代謝葡萄糖而獲取能量；腫瘤也表現(xiàn)為一種不能愈合的創(chuàng)面，使某一類細(xì)胞或組織長(zhǎng)期處于死亡與增殖的非平衡狀態(tài)；可能是一種具有特殊功能的組織或器官及細(xì)胞社團(tuán)群體；更有學(xué)者認(rèn)為也可能是人類生命進(jìn)化過(guò)程中的遺產(chǎn)；也可能是一個(gè)新的物種。這些學(xué)術(shù)觀點(diǎn)和科學(xué)假說(shuō)，目前還缺少系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)資料和充足的實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)，但是，這些觀點(diǎn)也是在長(zhǎng)期的研究中，人們針對(duì)主流的癌癥科學(xué)假設(shè)驅(qū)動(dòng)的各項(xiàng)研究工作中發(fā)現(xiàn)并提出的，隨著各項(xiàng)研究工作的深入，特別是基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展，人類將會(huì)對(duì)細(xì)胞癌變和腫瘤發(fā)生發(fā)展的規(guī)律有更全面的認(rèn)知，從而推動(dòng)臨床診療理念、方案和技術(shù)的進(jìn)步。

衡博士在綜合分析和評(píng)價(jià)癌癥基因組研究工作進(jìn)展的基礎(chǔ)上，提出了癌癥基因組異質(zhì)性的問(wèn)題并重點(diǎn)闡述了癌癥是包括基因組在內(nèi)的多組學(xué)異常導(dǎo)致的復(fù)雜性疾病，而不是采用簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)體系獲得的基因突變的線性分析結(jié)果。提出癌癥細(xì)胞核型的異質(zhì)性，其中列舉了一項(xiàng)研究，在5萬(wàn)例實(shí)體腫瘤中獲得了4萬(wàn)多個(gè)獨(dú)特的染色體核型。重點(diǎn)對(duì)癌癥基因組是否能獲得均一的高頻突變基因提出質(zhì)疑，實(shí)際上依據(jù)TCGA和ICGC的數(shù)據(jù)及我在500例胃癌基因組分析的結(jié)果，癌癥中的基因突變以低頻突變?yōu)橹�，如非常少�?shù)的高頻突變基因p53與累積的突變多少有關(guān)，提示p53基因與基因組的穩(wěn)定性相關(guān)；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)作為抑癌基因的p53是一個(gè)基因，具有多種生物學(xué)功能，包括細(xì)胞中p53基因突變更容易產(chǎn)生胚系水平的基因組異常而增加新物種的形成。衡博士在書(shū)中對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了詳細(xì)的描述和理論分析，并指出基因組拷貝數(shù)和重排在細(xì)胞癌變中具有十分重要的作用

衡博士在書(shū)中以十分有說(shuō)服力的圖表資料和496篇文獻(xiàn)展示給我們癌癥研究中值得思考的問(wèn)題，以一位科學(xué)工作者的興趣和擔(dān)當(dāng)將我們每天都能面臨的問(wèn)題做了系統(tǒng)的梳理，從癌癥研究的理念、技術(shù)方法和應(yīng)采取的對(duì)策都做了認(rèn)真的分析討論。雖然，有些觀點(diǎn)可能仍然存在一定的局限性或片面性，但是科學(xué)研究的意義和價(jià)值就是提出問(wèn)題和驗(yàn)證前人的錯(cuò)誤。因?yàn)槿祟悓?duì)癌癥的認(rèn)識(shí)是十分初步的，我們雖然已獲得了包括基因組的大數(shù)據(jù)和海量的信息，但是能夠用于指導(dǎo)臨床有效診療的知識(shí)是十分有限的。包括依據(jù)基因突變與癌癥的理論，已有幾十個(gè)分子靶向藥物問(wèn)世并可對(duì)部分患者產(chǎn)生即刻效果，但是其臨床的長(zhǎng)期療效是極其微弱的，我們應(yīng)遵照薛定鄂先生的觀點(diǎn)，“我們的任務(wù)不是去發(fā)現(xiàn)別人沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的東西，而是針對(duì)所有人都看見(jiàn)的東西做從未有的思考”。

衡博士提出的觀點(diǎn)：通過(guò)對(duì)癌癥研究的思辨，我們可以從已提出的關(guān)于癌癥是什么的理論假說(shuō)，包括基因突變；但是并不能真正解釋這種疾病的本質(zhì)；其中癌癥的自主性生長(zhǎng)(autonomy)生物學(xué)和臨床病理學(xué)特征的高度異質(zhì)性即個(gè)性化(individuality)，對(duì)環(huán)境和選擇壓力的適應(yīng)性(nexibility)，獲得不死性即永生化(immortality)和發(fā)病過(guò)程的隱匿性和較長(zhǎng)的潛伏期(long latencies)。另一方面，休眠的腫瘤可在體內(nèi)伴隨整個(gè)生命過(guò)程，但又具有隨時(shí)發(fā)作的可能性并正如衡，博士提到的癌癥細(xì)胞的演變具有間斷性和隨機(jī)性。特別是目前臨床上對(duì)惡性腫瘤的分期、分型、分級(jí)、預(yù)后判斷和治療主要是根據(jù)臨床體征、影像和病理學(xué)檢查的結(jié)果。但這些指標(biāo)尚不能充分反映腫瘤確切的生物學(xué)行為，難以準(zhǔn)確判斷腫瘤患者的病程演變和預(yù)后。特別是大量的分期、分型、分級(jí)相同的癌癥患者，治療效果和預(yù)后有著顯著的不同。因此，建立和發(fā)展科學(xué)合理的個(gè)體化診療理念、策略、方案和技術(shù)是實(shí)現(xiàn)腫瘤早期預(yù)防、早期診斷和早期治療的關(guān)鍵問(wèn)題。實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)的核心是系統(tǒng)全面揭示細(xì)胞癌變、腫瘤發(fā)生發(fā)展的動(dòng)態(tài)演變規(guī)律和機(jī)體系統(tǒng)的交互作用和調(diào)控機(jī)理，發(fā)展先進(jìn)有效的診療方法。這項(xiàng)艱巨的工作與解碼生命的奧秘一樣，首先要在包括基因組學(xué)在內(nèi)的多組學(xué)水平闡明其規(guī)律，實(shí)現(xiàn)基因組學(xué)與腫瘤生物學(xué)的整合與集成，目前簡(jiǎn)述的理論假說(shuō)中的任何一個(gè)都無(wú)法解釋腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，需要我們?cè)陂L(zhǎng)期研究工作積累的基礎(chǔ)上認(rèn)真反思以往的理論假說(shuō)和結(jié)論，以激發(fā)成千上萬(wàn)癌癥研究者科學(xué)探索的激情與勇氣，利用包括基因組技術(shù)在內(nèi)的多組學(xué)手段和系統(tǒng)生物學(xué)研究平臺(tái)，為解碼癌癥的奧秘，發(fā)展識(shí)別癌癥異質(zhì)性、控制癌癥的動(dòng)態(tài)演變和治愈患者的新理論與新手段。

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