糖基化修飾對(duì)天然產(chǎn)物的生物活性至關(guān)重要，可改變化合物的水溶性以及與靶點(diǎn)的直接結(jié)合方式和結(jié)合位點(diǎn)。因此糖基化修飾一直以來(lái)都是新藥開(kāi)發(fā)中的重要結(jié)構(gòu)修飾方法。十六元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素由十六元大環(huán)內(nèi)酯骨架和一定數(shù)量的糖基構(gòu)成，是抗生素的重要組成部分，可是其作用被更為著名的十四元大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素類）抗生素所遮蔽。因此該類型抗生素主要作為獸藥使用，只有很少一部分成功用于人類臨床治療，但相對(duì)于十四元大環(huán)內(nèi)酯抗生素，十六元大環(huán)內(nèi)酯顯示出一定的優(yōu)勢(shì)：具有更好的胃腸耐受性、更低的耐藥性發(fā)生率以及通過(guò)肽隧道的延伸達(dá)到允許額外的相互作用實(shí)現(xiàn)對(duì)某些耐藥菌株的活性等。
本研究以兩種伴生的十六元大環(huán)內(nèi)酯查爾霉素和阿德加霉素為研究對(duì)象，主要闡明其中特殊糖基的生物合成機(jī)制。查爾霉素和阿德加霉素是兩類具有相同十六元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)骨架的大環(huán)內(nèi)酯抗生素，兩者的主要差異在于內(nèi)酯環(huán)C-5位取代的糖基不同：查爾霉素為查爾糖（D-chalcose），阿德加霉素為阿德加糖（D-aldgarose）或脫碳酸酯阿德加糖（decarbohydrate D-aldgarose）。查爾霉素的生物合成基因簇早前已被發(fā)現(xiàn)，其十六元大環(huán)內(nèi)酯骨架和C-20位連接的阿洛糖（D-mycinose）的生物合成途徑已被闡明，而查爾糖和阿德加糖的生物合成機(jī)制尚不明確。
本研究通過(guò)全基因組測(cè)序找到了與已報(bào)道查爾霉素生物合成基因簇高度一致的基因簇，然后通過(guò)基因信息分析以及基因敲除與回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)，在該基因簇的下游發(fā)現(xiàn)了9個(gè)基因（almCⅠ～almDⅢ）與阿德加霉素合成有關(guān)，證實(shí)了兩者由同一基因簇合成，同時(shí)也解釋了查爾霉素和阿德加霉素總是相伴而生的根本原因。本研究同時(shí)利用基因敲除與回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)，結(jié)合體外酶催化實(shí)驗(yàn)闡明了查爾糖和阿德加糖的生物合成途徑。其中阿德加糖結(jié)構(gòu)中碳酸酯合成機(jī)制為一全新的碳酸酯合成機(jī)制，本研究利用免疫共沉淀的方法證實(shí)與阿德加糖結(jié)構(gòu)中碳酸酯合成相關(guān)的4個(gè)蛋白（AlmUⅡ～AlmUⅤ）以復(fù)合體的形式發(fā)揮作用。
本研究闡明了兩種新糖基的生物合成途徑，為利用組合生物合成實(shí)現(xiàn)化合物糖基化修飾提供了兩個(gè)新的可用糖基，尤其是在大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)改造中適用性更強(qiáng)；并發(fā)現(xiàn)了一種全新的碳酸酯生物合成機(jī)制。
本課題來(lái)源于暨南大學(xué)藥學(xué)院胡丹研究員的國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目一種罕見(jiàn)支鏈糖阿德加糖的生物合成機(jī)制研究及其應(yīng)用（81302673），也是著者唐小龍博士期間的研究課題，本研究由著者唐小龍及其協(xié)助指導(dǎo)的兩位暨南大學(xué)藥學(xué)院碩士生代萍和王巧珍共同完成。本書(shū)由唐小龍、安亞楠共同整理而成。
本書(shū)得到重慶市科技局自然科學(xué)基金（cstc2020jcyj-msxmX0849）、重慶文理學(xué)院引進(jìn)人才項(xiàng)目（R2021SYX05和R2018SCH10）以及重慶文理學(xué)院學(xué)術(shù)專著出版資助等經(jīng)費(fèi)共同資助。由于著者學(xué)識(shí)水平所限，書(shū)中難免有不足之處，望讀者批評(píng)指正。

唐小龍
2022年初夏