第一部分 藥物結構優(yōu)化概論 001
第1章 概述 002
1.1 新藥研究和開發(fā)的基本流程 002
1.2 新藥研究和開發(fā)的關鍵環(huán)節(jié) 003
1.2.1 靶標的發(fā)現、確證和選擇 003
1.2.2 生物學評價模型的建立與選擇 004
1.2.3 先導化合物的發(fā)現 005
1.2.4 先導化合物的優(yōu)化 006
1.3 藥物（先導化合物）結構優(yōu)化的方法和策略 006
1.3.1 藥物結構優(yōu)化的主要任務 006
1.3.2 藥物結構優(yōu)化的總體策略 007
1.4 藥物結構優(yōu)化過程中的評價參數 009
1.4.1 生物活性 009
1.4.2 理化性質 009
1.4.3 藥代動力學性質 009
1.4.4 毒理學性質 010
1.4.5 評估類藥性的其他參數 010
參考文獻 012


第二部分 藥物結構優(yōu)化的設計策略 015
第2章 基團替換策略 016
2.1 基團替換的基本原理和方法 016
2.1.1 結合基團的替換 016
2.1.2 結合基團位置的變化 017
2.1.3 結合基團電子性質的變化 018
2.2 基團替換的重要方法：生物電子等排 019
2.2.1 生物電子等排的基本概念和發(fā)展歷程 019
2.2.2 生物電子等排的設計策略 020
2.2.3 生物電子等排體的分類 021
2.3 經典的基團替換方法與研究案例 022
2.3.1 氫原子的生物電子等排替換方法 022
2.3.2 碳原子和烷基的生物電子等排替換方法 027
2.3.3 羥基的生物電子等排體 034
2.3.4 雜原子（氧、氮、硫）的替換 035
2.3.5 羰基的替換方法 036
2.3.6 叔胺和季銨鹽的替換方法 037
2.4 非經典的基團替換方法與研究案例 037
2.4.1 羥基 037
2.4.2 羰基 041
2.4.3 羧基 043
2.4.4 氨基酸 048
2.4.5 酰胺和酯 049
2.4.6 羥肟酸 056
2.4.7 脲和硫脲 058
2.4.8 胍和脒類 059
2.4.9 硝基 062
2.4.10 醚和砜 064
2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 064
2.4.12 氧雜環(huán)丁烷 067
2.4.13 乙炔基 070
2.5 環(huán)狀基團替換方法 073
2.5.1 苯環(huán)/雜環(huán)和雜環(huán)/雜環(huán)之間的替換 073
2.5.2 環(huán)烷基替換芳環(huán) 079
參考文獻 082

第3章 骨架躍遷策略 089
3.1 骨架躍遷的定義 090
3.2 骨架躍遷的設計步驟 091
3.2.1 明確骨架躍遷設計的目的 091
3.2.2 骨架躍遷設計 091
3.2.3 合成可行性評估 091
3.2.4 最優(yōu)骨架的確定 092
3.2.5 骨架上取代基的進一步優(yōu)化 092
3.3 骨架躍遷方法分類 092
3.3.1 雜環(huán)的替換 092
3.3.2 環(huán)的打開和關閉 093
3.3.3 基于拓撲形狀的躍遷 094
3.4 基于計算的骨架躍遷方法 094
3.4.1 基于相似性搜索的骨架躍遷方法 094
3.4.2 基于藥效團匹配的骨架躍遷方法 095
3.4.3 基于三維構象匹配的骨架躍遷方法 096
3.5 藥物中常見的骨架結構 097
3.6 優(yōu)勢骨架 137
3.7 雜環(huán)作為藥物骨架 140
3.7.1 雜環(huán)成氫鍵能力與結構優(yōu)化 140
3.7.2 雜環(huán)與金屬離子配位結合 143
3.7.3 雜環(huán)在CH鍵弱相互作用中的應用 144
3.7.4 雜環(huán)的吸電子性質及其應用 148
3.8 螺環(huán)作為藥物骨架 150
3.9 骨架躍遷在結構優(yōu)化中的應用實例 154
3.9.1 骨架躍遷提高生物活性 154
3.9.2 骨架躍遷克服耐藥性 158
3.9.3 骨架躍遷提高選擇性和降低毒副作用 159
3.9.4 骨架躍遷改善藥代動力學性能 162
3.9.5 骨架躍遷突破專利保護 167
參考文獻 180

第4章 基團添加策略 186
4.1 基團添加方法 186
4.1.1 基團添加的方法：延伸或拼接 187
4.1.2 基團添加需要注意的問題 187
4.2 基團添加在結構優(yōu)化中的應用 188
4.2.1 三唑類抗真菌藥物的結構優(yōu)化 188
4.2.2 雄激素受體調節(jié)劑的結構優(yōu)化 193
4.2.3 CCR3受體拮抗劑的結構優(yōu)化 195
4.2.4 結核分枝桿菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制劑的結構優(yōu)化 195
4.2.5 KRAS G12C抑制劑索托雷塞的研發(fā) 196
4.2.6 PARP抑制劑尼拉帕尼的研發(fā) 197
4.2.7 PAR4拮抗劑的結構優(yōu)化 198
4.2.8 DCN1抑制劑的結構優(yōu)化 198
4.2.9 SMYD3抑制劑的結構優(yōu)化 199
4.2.10 Keap1-Nrf2蛋白相互作用抑制劑的結構優(yōu)化 200
4.3 基團添加后引起分子結合模式改變 201
4.3.1 PLK4抑制劑的結構優(yōu)化 201
4.3.2 STAT3抑制劑的結構優(yōu)化 202
4.3.3 葡萄糖激酶活化劑和葡萄糖激酶調控蛋白抑制劑的結構優(yōu)化 203
4.4 基于片段的藥物設計 205
4.4.1 活性片段分子的發(fā)現 206
4.4.2 活性片段分子的優(yōu)化 207
4.4.3 基于片段的優(yōu)化設計研發(fā)抗腫瘤新藥維奈克拉 211
參考文獻 212

第5章 結構簡化策略 216
5.1 天然產物結構簡化在新藥研發(fā)中的應用案例 218
5.1.1 嗎啡的結構簡化 218
5.1.2 曲林菌素的結構簡化：地伐西匹的研發(fā) 219
5.1.3 五味子丙素的結構簡化：抗乙肝藥物雙環(huán)醇的研發(fā) 220
5.1.4 ISP-1的結構簡化：芬戈莫德的研發(fā) 221
5.1.5 星孢菌素的結構簡化：因扎妥雷的研發(fā) 222
5.1.6 古抑菌素A的結構簡化：伏立諾他的研發(fā) 223
5.2 減少環(huán)系的天然產物結構簡化策略 223
5.2.1 曲貝替定的結構簡化 223
5.2.2 刺桐生物堿的結構簡化 224
5.2.3 天然產物sampangine的結構簡化 225
5.2.4 吳茱萸堿的結構簡化 225
5.2.5 藤黃酸的結構簡化 226
5.2.6 血根堿的結構簡化 227
5.2.7 Merrilactone A的結構簡化 227
5.2.8 Pyripyropene A的結構簡化 228
5.2.9 利用多組分反應簡化抗腫瘤生物堿 229
5.2.10 利用天然產物結構分類法則簡化育亨賓 231
5.2.11 利用生物導向合成策略簡化睡茄素A 232
5.3 去除手性中心的天然產物結構簡化策略 233
5.3.1 鬼臼毒素的結構簡化 233
5.3.2 Taxuspine X的結構簡化 234
5.3.3 Cortistatin A的結構簡化 234
5.3.4 環(huán)巴胺的結構簡化 235
5.3.5 Carolacton的結構簡化 236
5.3.6 似蛇霉素的結構簡化 236
5.4 去除非必需基團 237
5.4.1 Chaetocin的結構簡化 237
5.4.2 Largazole的結構簡化 237
5.4.3 Lobatamide C的結構簡化 238
5.4.4 Caprazamycin B的結構簡化 239
5.4.5 Militarinone D的結構簡化 240
5.4.6 Migrastatin的結構簡化 240
5.5 超復雜天然產物的結構簡化 241
5.5.1 復雜天然產物Halichondrin B的結構簡化：抗腫瘤新藥艾日布林的研發(fā) 241
5.5.2 達內霉素的結構簡化 242
5.5.3 Pladienolide B的結構簡化 243
5.5.4 Bryostatin 1的結構簡化 244
5.5.5 Sanglifehrin A的結構簡化 246
5.5.6 Bistramide A的結構簡化 248
5.5.6 其他天然產物結構簡化案例 250
5.6 小分子藥物的結構簡化 253
5.6.1 通過藥物化學結構優(yōu)化和簡化發(fā)現達拉非尼 254
5.6.2 通過藥物化學結構優(yōu)化和簡化發(fā)現托伐替尼 256
5.6.3 Cdc7激酶抑制劑的結構簡化 258
5.6.4 SST1受體拮抗劑的結構簡化 259
5.6.5 其他小分子藥物結構簡化案例 260
參考文獻 261

第6章 分子雜交策略 269
6.1 分子雜交的概念 269
6.2 分子雜交的分類 270
6.2.1 基于配體的分子雜交 270
6.2.2 基于受體的分子雜交 272
6.3 分子雜交在藥物結構優(yōu)化中的應用實例 274
6.3.1 Nocaine與莫達非尼分子雜交設計選擇性單胺-轉運蛋白抑制劑 274
6.3.2 基于結構的分子雜交設計發(fā)現高效選擇性CK2抑制劑 275
6.3.3 新型MCH1受體拮抗劑的分子雜交設計 276
6.3.4 基于結構的分子雜交構建新型吲唑類HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑 277
6.3.5 通過分子雜交構建新型抗利什曼原蟲藥物 278
6.3.6 分子雜交設計新型組胺H3受體激動劑 280
6.3.7 分子雜交設計有絲分裂激酶Nek2選擇性抑制劑 281
6.3.8 新型抗肺結核分枝桿菌藥物的分子雜交設計 282
6.3.9 由天然產物啟發(fā)，發(fā)現新型喹唑啉酮雜交體作為有效的抗利什曼蟲藥物 284
6.3.10 雜交策略用于發(fā)現一種高抗氧化活性的化合物 285
6.3.11 基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子雜交設計發(fā)現高活性的蛋白酶體抑制劑 286
6.3.12 分子雜交設計具有廣譜抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制劑 287
6.3.13 分子雜交設計全新廣譜抗癲癇化合物 288
6.3.14 利用分子雜交設計克服門衛(wèi)殘基T338M耐藥突變的酪氨酸激酶cSrc抑制劑 289
6.3.15 基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑藥效團分子雜交設計新型抗瘧疾藥物 291
6.3.16 分子雜交設計端錨聚合酶抑制劑 292
6.3.17 分子雜交設計RIPK1抑制劑 293
6.3.18 分子雜交設計VEGFR-2抑制劑 293
6.3.19 分子雜交設計STING激動劑 294
6.3.20 分子雜交設計選擇性布氏錐蟲NMT抑制劑 295
6.4 分子雜交設計多靶點作用藥物 296
6.4.1 設計基于HDAC的雙靶點抑制劑 296
6.4.2 通過分子雜交構建治療阿爾茨海默病并發(fā)抑郁癥的多靶點化合物 298
參考文獻 300

第7章 構象限制策略 303
7.1 構象限制的理論基礎 304
7.2 構象分析方法 305
7.3 構象限制與生物利用度 305
7.4 肽模擬物 305
7.5 甲基在構象限制中的作用 308
7.6 二面角的優(yōu)化 309
7.7 環(huán)丙基在構象限制中的作用 310
7.7.1 基于環(huán)丙基優(yōu)化H3/H4受體配體 310
7.7.2 基于環(huán)丙基構象限制優(yōu)化 唑烷酮類抗菌藥 312
7.7.3 基于環(huán)丙基構象限制優(yōu)化BACE-1抑制劑 313
7.8 成環(huán)在構象限制中的應用 314
7.8.1 A1腺苷受體調節(jié)劑的構象限制設計 314
7.8.2 BACE-1抑制劑的構象限制設計 315
7.8.3 EGFR耐藥突變體抑制劑的構象限制設計 316
7.8.4 神經元Kv7鉀離子通道開放劑的構象限制設計 317
7.8.5 mTOR選擇性抑制劑的構象限制設計 318
7.8.6 高選擇性Mcl-1抑制劑的構象限制設計 318
7.8.7 肽類分子的成環(huán)構象限制 319
7.9 構象限制在提高藥物作用選擇性中的應用 321
7.9.1 通過側鏈構象限制設計內皮素受體B選擇性拮抗劑 321
7.9.2 基于成環(huán)構象限制設計發(fā)現高選擇性EGFR T790M突變體抑制劑 322
參考文獻 323

第8章 前藥設計策略 327
8.1 藥物作用的體內過程 327
8.2 藥物的生物轉運機制 328
8.3 藥物代謝反應 329
8.4 前藥的基本概念與設計原則 329
8.5 前藥設計方法 330
8.5.1 含羧基和羥基藥物的前藥設計 331
8.5.2 含氨基藥物的前藥設計 338
8.5.3 酰胺、酰亞胺和其他含酸性NH基團藥物的前藥設計 342
8.5.4 含磷酸基團藥物的前藥設計 344
8.5.5 脒、胍和酮的前藥設計 347
8.5.6 二次或多次前藥 347
8.6 前藥的應用 349
8.6.1 提高藥物生物利用度的前藥 349
8.6.2 增加藥物水溶性的前藥 351
8.6.3 降低藥物水溶性的前藥 352
8.6.4 延長藥物作用時間的前藥 352
8.6.5 降低藥物毒副作用的前藥 354
8.6.6 增強藥物化學穩(wěn)定性的前藥 354
8.6.7 增強特定部位藥物吸收的前藥 355
8.6.8 提升靶向性的前藥 356
參考文獻 359

第9章 老藥二次研發(fā)策略 361
9.1 引言 361
9.2 老藥新用三部曲 362
9.2.1 經典老藥新用策略的局限 363
9.2.2 老藥二次研發(fā)策略是經典老藥新用策略的創(chuàng)新迭代 364
9.2.3 老藥二次研發(fā)策略的基本流程 365
9.3 老藥二次研發(fā)策略的兩種主要研發(fā)路徑及其案例 366
9.3.1 除老立新式老藥二次研發(fā) 366
9.3.2 留老加新式老藥二次研發(fā) 378
9.3.3 除老立新與留老加新式老藥二次研發(fā)的對照案例 380
9.4 展望 383
參考文獻 384


第三部分 藥物理化性質經驗規(guī)則 387
第10章 全球上市小分子及中止藥物數據庫構建 390
10.1 全球上市小分子藥物數據庫構建 390
10.1.1 上市小分子藥物來源及數據庫構建過程 390
10.1.2 全球上市藥物LDD數據庫分類 392
10.2 全球中止藥物數據庫構建 392
10.2.1 藥物來源及數據庫構建過程 392
10.2.2 近二十年中止藥物數據庫分類 393
參考文獻 394

第11章 熔點經驗規(guī)則 395
11.1 引言 395
11.2 上市小分子藥物熔點規(guī)則統(tǒng)計分析 396
11.2.1 全集藥物 396
11.2.2 口服藥物 397
11.2.3 CNS藥物和非CNS藥物 398
11.2.4 心血管、抗感染和抗腫瘤三類常見疾病治療藥物 400
11.2.5 不同集合藥物熔點分布規(guī)則對比分析 403
11.3 上市藥物和中止藥物的熔點對比分析 404
11.4 小結 407
11.5 熔點經驗規(guī)則 407
參考文獻 408

第12章 分子量經驗規(guī)則 409
12.1 引言 409
12.2 文獻已報道的分子量經驗規(guī)則 409
12.2.1 Lipinski五規(guī)則 409
12.2.2 類先導三規(guī)則 410
12.2.3 其他非典型分子量規(guī)則研究 411
12.2.4 CNS藥物分子量規(guī)則 413
12.2.5 上市藥物與處于臨床不同發(fā)展階段及中止藥物分子量差異 414
12.3 LDD上市藥物庫分子量經驗規(guī)則分析 415
12.3.1 全集藥物 415
12.3.2 口服藥物 416
12.3.3 CNS藥物 417
12.3.4 心血管、抗感染和抗腫瘤三類常見藥物 418
12.4 上市藥物和中止藥物的分子量對比分析 420
12.5 小結 422
12.6 分子量經驗規(guī)則 423
參考文獻 423

第13章 脂水分布系數（lgP）經驗規(guī)則 424
13.1 引言 424
13.2 文獻已報道的lgP經驗規(guī)則 425
13.3 LDD上市藥物庫lgP經驗規(guī)則分析 425
13.3.1 全集藥物 426
13.3.2 口服藥物 427
13.3.3 CNS藥物 428
13.3.4 心血管藥物 428
13.3.5 抗感染藥物 429
13.3.6 抗腫瘤藥物 430
13.4 小結 431
13.5 lgP經驗規(guī)則 431
參考文獻 432

第14章 酸堿解離常數（pKa）經驗規(guī)則 433
14.1 引言 433
14.2 文獻已報道的pKa經驗規(guī)則 434
14.3 LDD上市藥物庫pKa經驗規(guī)則分析 435
14.3.1 全集藥物 435
14.3.2 口服藥物 435
14.3.3 CNS藥物 436
14.3.4 心血管藥物 437
14.3.5 抗感染藥物和抗腫瘤藥物 437
14.4 小結 438
14.5 pKa經驗規(guī)則 439
參考文獻 439

第15章 氫鍵受體和供體（HBA和HBD）經驗規(guī)則 440
15.1 引言 440
15.2 文獻已報道的HBA/HBD數目經驗規(guī)則 441
15.3 LDD上市藥物庫HBD/HBA經驗規(guī)則分析 442
15.3.1 全集藥物 442
15.3.2 口服藥物 444
15.3.3 CNS藥物 445
15.3.4 心血管藥物 446
15.3.5 抗感染藥物 447
15.3.6 抗腫瘤藥物 449
15.4 小結 450
15.5 HBA/HBD經驗規(guī)則 451
參考文獻 451

第16章 芳香環(huán)和非芳香環(huán)數目經驗規(guī)則 453
16.1 引言 453
16.2 文獻已報道的環(huán)系結構經驗規(guī)則 454
16.3 LDD上市藥物庫芳香環(huán)/非芳香環(huán)數目經驗規(guī)則分析 456
16.4 小結 460
16.5 芳香環(huán)/非芳香環(huán)數目經驗規(guī)則 460
參考文獻 461

第17章 14種常見官能團經驗規(guī)則 462
17.1 引言 462
17.2 文獻已報道的官能團經驗規(guī)則 463
17.3 LDD上市藥物庫官能團經驗規(guī)則分析 463
17.3.1 按集合分類統(tǒng)計分析 464
17.3.2 按官能團分類統(tǒng)計分析 468
17.4 小結 471
17.5 官能團經驗規(guī)則 472
參考文獻 473

第18章 非碳氫原子數占非氫原子數比率（R值）經驗規(guī)則 474
18.1 引言 474
18.2 文獻已報道的藥物分子元素組成經驗規(guī)則 475
18.3 LDD上市藥物庫R值經驗規(guī)則分析 475
18.3.1 全集藥物 475
18.3.2 口服藥物 476
18.3.3 CNS藥物 477
18.3.4 心血管藥物 478
18.3.5 抗感染藥物 478
18.3.6 抗腫瘤藥物 479
18.4 小結 480
18.5 R值經驗規(guī)則 481
參考文獻 481

索引 482