《藥物降解的有機(jī)化學(xué)》系統(tǒng)論述了藥物的各種降解機(jī)理與途徑，包括水解降解、氧化降解、光化學(xué)降解、藥物與輔料間相互作用及生物藥的化學(xué)降解等，尤其是在ICH與WHO指導(dǎo)原則下，接近真實(shí)條件下的藥物強(qiáng)降解機(jī)理以及長期儲存條件下（穩(wěn)定性試驗(yàn)中）藥物的各種降解機(jī)理。本書討論了在藥物降解中具有重要意義的有機(jī)反應(yīng)，并用從商業(yè)化藥物產(chǎn)品到處于各個(gè)不同開發(fā)階段，從制劑開發(fā)到制造工藝開發(fā)的候選藥物的降解實(shí)例來加以說明。本譯著共九章，包括：引言、水解降解、氧化降解、各種類型的降解反應(yīng)及其機(jī)理、藥物與輔料的相互作用以及加合物的形成、光化學(xué)降解、生物藥的化學(xué)降解、解析降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其降解途徑的策略、藥物降解的控制等。
《藥物降解的有機(jī)化學(xué)》可供從事藥物研究開發(fā)、藥物分析、制劑生產(chǎn)、臨床藥學(xué)、藥理學(xué)等藥學(xué)工作者閱讀，也可供高等醫(yī)藥院校藥學(xué)、臨床藥學(xué)、藥物制劑、制藥工程等專業(yè)師生參考。
本書不但包含大量關(guān)于藥物降解機(jī)理的信息，而且也詳細(xì)闡述了藥物降解研究中常見的挑戰(zhàn)；同時(shí)對解析降解產(chǎn)物常用的分析策略也進(jìn)行了描述。
本書系統(tǒng)介紹了藥物降解的化學(xué)和分析方面的信息，且對藥物穩(wěn)定性研究領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛且重點(diǎn)突出的論述，因此它對藥物研究領(lǐng)域的學(xué)生和科學(xué)工作者具有特別的價(jià)值。
一段時(shí)間以來，我一直希望寫一本關(guān)于藥物降解化學(xué)領(lǐng)域的書，部分原因是業(yè)界需要一本有深度的有關(guān)真實(shí)藥物降解機(jī)理和途徑的書，在這本書中我將真實(shí)的藥物降解定義為藥物在長期儲存和穩(wěn)定性條件下發(fā)生的藥物降解。2010年在奧蘭多舉行的匹茲堡分析化學(xué)和應(yīng)用光譜學(xué)大會(Pittcon)上，我在參觀英國皇家化學(xué)會(RSC)出版社的展臺時(shí)，遇到了該出版社在美國的區(qū)域業(yè)務(wù)經(jīng)理Roohana Khan女士，并表達(dá)了我對這樣一本書的想法。她對這個(gè)想法很感興趣，并迅速把我最初的建議轉(zhuǎn)發(fā)給了英國皇家化學(xué)會出版社當(dāng)時(shí)正在籌劃并發(fā)行的《RSC藥物研發(fā)系列叢書》的編輯們，特別是David Rotella博士和Gwen Jones夫人，這最終促成了本書出版合同的簽訂。
絕大多數(shù)藥物是有機(jī)分子實(shí)體，并越來越多的是生物分子實(shí)體。如何控制或盡量減少藥物的降解，這需要清晰地了解藥物降解內(nèi)在的有機(jī)化學(xué)，這不僅對于開發(fā)候選藥物至關(guān)重要，而且對于保持已批準(zhǔn)的藥物產(chǎn)品在其產(chǎn)品生命周期內(nèi)的質(zhì)量、安全性和有效性也至關(guān)重要。具體而言，藥物降解的知識不僅對于開發(fā)一個(gè)合適的劑型至關(guān)重要，以使其能在注冊的產(chǎn)品貨架期內(nèi)表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性行為，而且對于評估哪些雜質(zhì)最有可能成為顯著或有意義的降解物也至關(guān)重要，從而使它們能夠得到合理的控制和監(jiān)控。本書討論各種藥物降解途徑，著重討論在現(xiàn)實(shí)生活場景下容易發(fā)生的藥物降解的內(nèi)在機(jī)理。所謂現(xiàn)實(shí)生活場景指的是由《人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議》(ICH)和世界衛(wèi)生組織(WHO)建議的穩(wěn)定性條件所代表的長期儲存條件。本書中清楚地討論了使用藥物強(qiáng)降解研究來預(yù)測真實(shí)藥物降解化學(xué)的用處和其局限性，并提醒讀者關(guān)注那些傾向于產(chǎn)生人為降解產(chǎn)物的強(qiáng)降解條件。本書討論了在藥物降解中具有重要意義的有機(jī)反應(yīng)，并用從商業(yè)化藥物產(chǎn)品到處于各個(gè)不同開發(fā)階段，從制劑開發(fā)到制造工藝開發(fā)候選藥物的降解實(shí)例來加以說明。本書由九章組成，其中第2章和第3章專門討論水解和氧化降解，這是兩種最常見的藥物降解類型，其中第3章可能是本書所有篇章中最復(fù)雜的一章。第3章詳細(xì)地討論了尤頓佛蘭德(Udenfriend)反應(yīng)在藥物自氧化降解中的重要作用，但目前人們對這個(gè)反應(yīng)所知甚少。第4章和第5章涵蓋了除光化學(xué)降解之外的絕大多數(shù)藥物降解反應(yīng)，而光化學(xué)降解將在第6章中討論。第7章介紹了生物藥的化學(xué)降解。本書的最后兩章分別闡述快速解析藥物降解物結(jié)構(gòu)的策略，以及根據(jù)當(dāng)前的監(jiān)管要求和指導(dǎo)方針，如何控制藥物降解的策略。隨著對藥品質(zhì)量和安全性監(jiān)管要求的不斷提升，我希望這本書能成為制劑和分析科學(xué)家以及藥物化學(xué)家手頭上的一本工具書，對藥物降解化學(xué)的良好理解還會促進(jìn)對先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，并有助于避免候選藥物產(chǎn)生可能導(dǎo)致潛在毒性降解物的降解途徑。
完成本書的寫作是一段很費(fèi)力但頗具成就感的經(jīng)歷，正如本書的一位評審者在其評語中所提到的：這是一項(xiàng)異常艱巨的任務(wù)。值得慶幸的是，我基本上能夠按時(shí)完成這本書的寫作，部分原因在于兩位評審者的鼓勵和建設(shè)性的評語。藥物降解化學(xué)這門學(xué)科涉及多個(gè)學(xué)科，它需要有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、分離科學(xué)、質(zhì)譜和核磁共振波譜學(xué)等方面的知識和經(jīng)驗(yàn)。在我整個(gè)職業(yè)生涯中，我很幸運(yùn)地獲得了以上學(xué)科的知識和經(jīng)驗(yàn)，在我職業(yè)生涯的早期階段，我導(dǎo)師們的忠告，他們對科學(xué)的激情、努力工作的品質(zhì)和正直的榜樣對我影響巨大，對此我永懷感激之情。我的本科專業(yè)是復(fù)旦大學(xué)的高分子化學(xué)，隨后兩年的碩士課程在同一科目。在此期間，我有機(jī)會在李善君教授的指導(dǎo)下研究聚合物的光化學(xué)和光物理，這一經(jīng)歷激發(fā)了我對光化學(xué)的興趣，這使得我能夠撰寫第6章光化學(xué)降解。在約翰·霍普金斯大學(xué)埃米爾·H·懷特教授的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士研究期間，我學(xué)習(xí)了有機(jī)化學(xué)、蛋白質(zhì)和多肽化學(xué)的原理，并具備了廣泛的實(shí)際操作能力。在此期間，我也開始學(xué)習(xí)質(zhì)譜學(xué)的基礎(chǔ)，特別是快原子轟擊電離質(zhì)譜(FAB-MS)，這在當(dāng)時(shí)是對生物分子進(jìn)行質(zhì)譜分析的首選技術(shù)之一。FAB-MS的使用對于確定在一個(gè)蛋白酶活性位點(diǎn)肽鏈上結(jié)合的化學(xué)探針的確切位置是至關(guān)重要的，這是我當(dāng)時(shí)的主要研究項(xiàng)目之一。在伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校藥物生物技術(shù)中心邁克爾·E·約翰遜教授實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行博士后研究期間，我有機(jī)會學(xué)習(xí)了藥物化學(xué)的基本原理，特別是在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域。我也對許多生物技術(shù)和制藥公司的同事或同行深表感激，尤其是美國默克公司和先靈葆雅的同事，感謝他們的鼓勵和支持，在這兩個(gè)公司里我度過了我職業(yè)生涯的大部分時(shí)間。我要特別感謝顧自強(qiáng)博士、阿布·M·魯斯滕(Abu M.Rustum)博士和我在不同時(shí)期的研究小組的成員。在10多年的時(shí)間里，我的研究小組開展了數(shù)百項(xiàng)與各種藥物降解機(jī)理和降解途徑有關(guān)的研究，但只有其中的少數(shù)研究成果得以公開發(fā)表，這些發(fā)表的研究成果許多被引用在本書中。如果沒有我的研究小組成員的貢獻(xiàn)，尤其是陳斌博士、王欣博士、余鑫(杰克)博士、林明祥博士和羅素·莫斯博士的貢獻(xiàn)，這些具有挑戰(zhàn)性的研究不可能獲得圓滿的解決。
特別感謝羅素·莫斯博士，他審閱了第2章的手稿，以及加里·馬丁博士就二維核磁共振波譜學(xué)的主題與我進(jìn)行了建設(shè)性的討論，并特別感謝英國皇家化學(xué)會出版社的編輯們，他們在該書的出版過程中做了出色的工作。最后，我要感謝我的家人，尤其是我的妻子蓓紅，感謝她在過去20年中對我的愛、支持和堅(jiān)定不移的信任。
李敏
2012年5月27日于新澤西州靈格斯鎮(zhèn)
minli88@yahoo.com
本書作者李敏博士畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系，1991年獲得美國約翰?霍普金斯大學(xué)有機(jī)化學(xué)博士。同年赴伊利諾大學(xué)藥物化學(xué)系進(jìn)行博士后研究，從事計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)與合成。1995年加入羅氏公司的診斷試劑研發(fā)部，從事小分子與大分子加合物化學(xué)的研究。從1998至2014的16年中，李博士分別在美國默克公司、先靈葆雅/默克帶領(lǐng)他的研究團(tuán)隊(duì)從事藥物分析、藥物穩(wěn)定性與降解機(jī)理的研究、以及藥物生產(chǎn)中產(chǎn)生的各種疑難雜癥的解決、并支持新藥申報(bào)等方面的工作。從2014年9月起李博士擔(dān)任華海藥業(yè)副總經(jīng)理（副總裁），指導(dǎo)整個(gè)公司范圍內(nèi)的藥物分析研發(fā)，并建立了高等分析技術(shù)中心(CEMAT)。李博士長期從事藥物研發(fā)領(lǐng)域內(nèi)跨學(xué)科的科研工作，熟悉藥物開發(fā)的整個(gè)過程，在有機(jī)化學(xué)，藥物化學(xué)，藥物分析化學(xué)以及質(zhì)譜學(xué)均有建樹，發(fā)表論文50多篇，專利或?qū)＠暾埥?0件。李博士曾擔(dān)任美中藥協(xié)(SAPA) 20032004年度會長，現(xiàn)擔(dān)任美國藥典化學(xué)藥專家委員會20152020年度委員。
第1章引言1
1.1藥物雜質(zhì)、降解物與理解藥物降解化學(xué)的重要性1
1.2藥物降解化學(xué)的特點(diǎn)及本書涉及的范圍2
1.3本書主要范圍之外的若干議題簡介4
1.3.1化學(xué)反應(yīng)的熱力學(xué)和動力學(xué)4
1.3.2反應(yīng)級數(shù)、半衰期和對藥品貨架期的預(yù)測6
1.3.3固態(tài)降解中的關(guān)鍵因素8
1.3.4濕度以及微環(huán)境的pH值在固態(tài)降解中的作用9
1.4本書的結(jié)構(gòu)9
參考文獻(xiàn)11
第2章水解講解14
2.1水解降解概述14
2.2含可水解基團(tuán)/結(jié)構(gòu)單元的藥物18
2.2.1含酯結(jié)構(gòu)的藥物18
2.2.2含內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的藥物20
2.2.3含酰胺結(jié)構(gòu)的藥物21
2.2.4-內(nèi)酰胺類抗生素22
2.2.5氨基甲酸酯類藥物27
2.2.6磷酸酯與磷酰胺類藥物28
2.2.7磺胺類藥物30
2.2.8酰亞胺和磺酰脲類藥物32
2.2.9亞胺(希夫堿)和脫氨基化33
2.2.10縮醛和半縮醛36
2.2.11醚類和環(huán)氧化物36
2.3酯化、酯交換及酰胺鍵的形成39
參考文獻(xiàn)40
第3章氧化降解44
3.1引言44
3.2自由基介導(dǎo)的自氧化45
3.2.1自由基的來源：芬頓(Fenton)反應(yīng)和尤頓弗蘭德(Udenfriend)反應(yīng)45
3.2.2自由基的來源：過氧化物熱解均裂和金屬離子氧化過氧化物而異裂48
3.2.3自氧化中的自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)及其動力學(xué)行為49
3.2.4自由基加成反應(yīng)52
3.3過氧化物的非自由基反應(yīng)53
3.3.1過氧化物的異裂與胺、硫化物及其相關(guān)物類的氧化53
3.3.2過氧化物的異裂與環(huán)氧化物的生成54
3.4碳負(fù)離子/烯醇負(fù)離子介導(dǎo)的自氧化(堿催化自氧化)55
3.5不同結(jié)構(gòu)藥物的氧化途徑55
3.5.1易于被自由基奪氫的烯丙位和芐基位56
3.5.2易于被氫過氧化物加成的雙鍵60
3.5.3叔胺62
3.5.4伯胺與仲胺67
3.5.5烯胺和亞胺(希夫堿)69
3.5.6硫醚(有機(jī)硫化物)、亞砜、硫醇以及相關(guān)物類71
3.5.7碳負(fù)離子/烯醇負(fù)離子介導(dǎo)的自氧化實(shí)例73
3.5.8含醇、醛和酮官能團(tuán)藥物的氧化77
3.5.9芳香環(huán)的氧化：酚、多酚和醌的生成81
3.5.10芳香雜環(huán)的氧化85
3.5.11其他零星的氧化降解案例87
參考文獻(xiàn)89
第4章各種類型的降解反應(yīng)及其原理97
4.1消除反應(yīng)97
4.1.1脫水反應(yīng)97
4.1.2脫鹵化氫反應(yīng)101
4.1.3霍夫曼(Hofmann)消除103
4.1.4其他零星的消除反應(yīng)104
4.2脫羧反應(yīng)104
4.3親核共軛加成及其逆反應(yīng)108
4.4羥醛縮合及其逆反應(yīng)110
4.4.1羥醛縮合110
4.4.2逆羥醛縮合112
4.5異構(gòu)化和重排反應(yīng)113
4.5.1互變異構(gòu)113
4.5.2消旋化113
4.5.3差向異構(gòu)化115
4.5.4順反異構(gòu)化115
4.5.5N,O-酰基遷移117
4.5.6擴(kuò)環(huán)重排119
4.5.7分子內(nèi)坎尼扎羅(Cannizzaro)重排122
4.6環(huán)化反應(yīng)123
4.6.1二酮哌嗪(DKP)的形成123
4.6.2其他環(huán)化反應(yīng)124
4.7二聚/低聚124
4.8其他零星降解機(jī)理130
4.8.1狄爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應(yīng)130
4.8.2還原或歧化反應(yīng)導(dǎo)致的降解130
參考文獻(xiàn)131
第5章藥物與輔料的相互作用以及加合物的形成136
5.1藥物與輔料的直接相互作用引起的降解136
5.1.1由美拉德(Maillard)反應(yīng)引起的降解136
5.1.2涉及酯鍵和酰胺鍵形成的藥物-輔料相互作用139
5.1.3涉及酯交換反應(yīng)的藥物-輔料相互作用140
5.1.4硬脂酸鎂引起的降解141
5.1.5API與反離子、兩個(gè)API之間的相互作用所引起的降解142
5.1.6其他藥物-輔料相互作用143
5.2輔料中的雜質(zhì)所引起的降解144
5.2.1過氧化氫、甲醛和甲酸引起的降解144
5.2.2高分子輔料中的殘留雜質(zhì)所引起的藥物降解145
5.3由輔料的降解雜質(zhì)所引起的藥物降解146
5.4包裝材料中的雜質(zhì)引起的降解147
參考文獻(xiàn)148
第6章光化學(xué)降解151
6.1概述151
6.2非氧化型光化學(xué)降解152
6.2.1光化學(xué)脫羧：含2-芳基丙酸結(jié)構(gòu)藥物的光降解152
6.2.2光致異構(gòu)化155
6.2.31,4-二氫吡啶類藥物的芳構(gòu)化159
6.2.4芳香鹵化物的脫鹵反應(yīng)160
6.2.5多環(huán)芳烴體系的環(huán)化反應(yīng)163
6.2.6光化學(xué)消除反應(yīng)165
6.2.7光致二聚與光致聚合167
6.2.8酮的光化學(xué)：NorrisⅠ型和Ⅱ型光化學(xué)反應(yīng)168
6.3氧化型光化學(xué)降解169
6.3.1Ⅰ型光敏氧化：涉及自由基的形成和電子轉(zhuǎn)移的降解過程170
6.3.2Ⅱ型光敏氧化：單線態(tài)氧引起的降解171
6.3.3與單線態(tài)氧反應(yīng)所導(dǎo)致的降解途徑172
參考文獻(xiàn)174
第7章生物藥的降解179
7.1概述179
7.2蛋白質(zhì)藥物的化學(xué)降解179
7.2.1天冬氨酸殘基引起的多肽骨架水解與重排180
7.2.2脫酰胺和形成琥珀酰亞胺中間體而導(dǎo)致的多種降解途徑182
7.2.3抗體鉸鏈區(qū)域的水解183
7.2.4半胱氨酸、蛋氨酸、組氨酸、色氨酸和酪氨酸側(cè)鏈的氧化184
7.2.5精氨酸、脯氨酸和賴氨酸側(cè)鏈的氧化188
7.2.6-消除189
7.2.7交聯(lián)、二聚和低聚191
7.2.8美拉德反應(yīng)192
7.2.9通過二酮哌嗪(DKP)的形成導(dǎo)致的氮末端二肽截尾192
7.2.10其他零星降解途徑193
7.3糖類生物藥的降解193
7.4DNA和RNA藥物的降解196
7.4.1磷酸二酯鍵的水解降解196
7.4.2核酸堿基的氧化降解197
參考文獻(xiàn)198
第8章解析降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其降解途徑的策略204
8.1概述204
8.2使用LC-MSn分子指紋譜技術(shù)對痕量降解產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定的注意事項(xiàng)206
8.2.1將不適合質(zhì)譜的HPLC方法轉(zhuǎn)換為LC-MS方法206
8.2.2質(zhì)譜術(shù)語、電離模式和母離子的確定207
8.2.3離子裂解和LC-MSn分子指紋譜技術(shù)的應(yīng)用209
8.3淺談多維NMR在痕量雜質(zhì)結(jié)構(gòu)解析中的應(yīng)用213
8.4進(jìn)行有意義的強(qiáng)降解研究214
8.4.1產(chǎn)生有相關(guān)性的降解雜質(zhì)譜215
8.5案例研究：有效運(yùn)用基于機(jī)理的強(qiáng)降解研究并聯(lián)合LC-MSn分子指紋譜的策略來解析降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和降解途徑219
8.5.1總體策略概述219
8.5.2根據(jù)LC-MSn分析結(jié)果推測降解類型219
8.5.3根據(jù)推測的降解類型設(shè)計(jì)強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)221
8.5.4使用LC-MSn分子指紋譜技術(shù)跟蹤和確認(rèn)在強(qiáng)降解研究中產(chǎn)生的未知降解產(chǎn)物221
8.5.5案例1：含有倍他米松二丙酯及類似皮質(zhì)類固醇的17,21-二酯藥物制劑的全新降解途徑的解析221
8.5.6案例2：當(dāng)直接使用MSn指紋譜匹配不可行時(shí)，使用酶催化轉(zhuǎn)化法快速鑒定倍他米松磷酸鈉的三個(gè)異構(gòu)降解產(chǎn)物224
8.5.7案例3：當(dāng)確認(rèn)MSn指紋匹配不可行時(shí)，如何運(yùn)用結(jié)構(gòu)預(yù)測來鑒定倍他米松17-戊酸酯原料藥中的雜質(zhì)228
參考文獻(xiàn)231
第9章藥物降解的控制234
9.1概述234
9.2控制降解的策略與多種降解途徑和機(jī)理234
9.3設(shè)計(jì)和選擇候選藥物時(shí)應(yīng)考慮藥物的降解途徑和機(jī)理235
9.4尤頓弗蘭德反應(yīng)的影響與如何在制劑處方設(shè)計(jì)時(shí)避免落入尤頓弗蘭德陷阱236
9.5制劑成品中含氧量的控制238
9.6抗氧劑和防腐劑的使用239
9.7使用螯合劑控制過渡金屬離子介導(dǎo)的自氧化239
9.8固體劑型中含水量的控制240
9.9pH值的控制241
9.10利用顏料、著色劑和添加劑控制光化學(xué)降解241
9.11輔料中雜質(zhì)譜的變量242
9.12使用能屏蔽API降解的劑型242
9.13生產(chǎn)工藝對藥物降解的影響243
9.14包裝材料的選擇243
9.15結(jié)束語244
參考文獻(xiàn)244
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