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作者序
第1章 從傳統(tǒng)藥物到現(xiàn)代藥物:基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)的歷史回顧 1
1.1 引言 1
1.2 1928～1980年期間的藥物研發(fā) 1
1.3 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的起源 6
1.4 結(jié)論 12
第一部分 基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)的基本概念、工具、配體以及多樣化的化合物骨架第2章天冬氨酸蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì) 17
2.1 引言 17
2.2 天冬氨酸蛋白酶類(lèi)肽抑制劑的設(shè)計(jì) 18
2.3 基于statine的抑制劑設(shè)計(jì) 20
2.4 基于羥基亞甲基等排體抑制劑的設(shè)計(jì) 25
2.5 基于羥乙胺等排體抑制劑的設(shè)計(jì) 31
2.5.1 光學(xué)活性的α氨烷基取代的環(huán)氧化物的合成 34
2.6 基于羥乙基脲的抑制劑的設(shè)計(jì) 36
2.7 基于羥乙基磺酰胺的抑制劑 38
2.8 雜環(huán)/非類(lèi)肽天冬氨酸蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì) 38
2.8.1 基于羥基香豆素和羥基吡喃酮的抑制劑 39
2.8.2 基于取代哌啶的抑制劑的設(shè)計(jì) 42
2.8.3 基于二氨基嘧啶的抑制劑的設(shè)計(jì) 46
2.8.4 基于�；�胍的抑制劑的設(shè)計(jì) 47
2.8.5 基于氨基吡啶的抑制劑的設(shè)計(jì) 49
2.8.6 基于氨基咪唑和氨基乙內(nèi)酰脲的抑制劑的設(shè)計(jì) 50
2.9 結(jié)論 52
第3章 絲氨酸蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì) 53
3.1 引言 53
3.2 絲氨酸蛋白酶的催化機(jī)制 53
3.3 絲氨酸蛋白酶抑制劑的類(lèi)型 54
3.4 鹵代甲基酮類(lèi)抑制劑 55
3.5 膦酸二苯酯類(lèi)抑制劑 56
3.6 三氟甲基酮類(lèi)抑制劑 59
3.6.1 三氟甲基酮類(lèi)化合物的合成 62
3.7 肽基硼酸類(lèi)抑制劑 63
3.7.1 α氨基烷基硼酸衍生物的合成 68
3.8 肽基α酮酰胺和α酮雜環(huán)類(lèi)抑制劑 70
3.8.1 α羰基酰胺類(lèi)和α羰基雜環(huán)類(lèi)化合物的合成 75
3.9 基于雜環(huán)化合物設(shè)計(jì)絲氨酸蛋白酶抑制劑 79
3.9.1 異香豆素衍生的不可逆抑制劑 79
3.9.2 β內(nèi)酰胺衍生的不可逆抑制劑 80
3.10 可逆的/非共價(jià)抑制劑 82
3.11 結(jié)論 89
第4章 蛋白酶體抑制劑的設(shè)計(jì) 90
4.1 引言 90
4.2 20S蛋白酶體的催化機(jī)制 90
4.3 蛋白酶體抑制劑 91
4.3.1 硼酸型蛋白酶體抑制劑的開(kāi)發(fā) 92
4.3.2 基于β內(nèi)酯天然產(chǎn)物的蛋白酶體抑制劑的開(kāi)發(fā) 93
4.3.3 環(huán)氧酮衍生物類(lèi)抑制劑的開(kāi)發(fā) 95
4.3.4 非共價(jià)型蛋白酶體抑制劑 97
4.4 β內(nèi)酯骨架的制備 98
4.5 環(huán)氧酮骨架的制備 100
4.6 結(jié)論 103
第5章 半胱氨酸蛋白酶抑制劑設(shè)計(jì) 104
5.1 引言 104
5.2 邁克爾加成受體的半胱氨酸抑制劑 105
5.3 非共價(jià)半胱氨酸蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì) 109
5.4 結(jié)論 112
第6章 金屬蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì) 113
6.1 引言 113
6.2 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì) 114
6.3 腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶抑制劑的設(shè)計(jì) 120
6.4 結(jié)論 122
第7章 基于結(jié)構(gòu)的蛋白激酶抑制劑設(shè)計(jì) 123
7.1 引言 123
7.2 蛋白激酶的活性區(qū)域 123
7.3 蛋白激酶的催化機(jī)制 124
7.4 蛋白激酶抑制劑的設(shè)計(jì)策略 125
7.5 基于結(jié)合模式的激酶抑制劑的性質(zhì) 128
7.5.1 第一類(lèi)激酶抑制劑及其設(shè)計(jì) 128
7.5.2 第二類(lèi)激酶抑制劑及其設(shè)計(jì) 132
7.5.3 別構(gòu)激酶抑制劑及其設(shè)計(jì) 136
7.5.4 共價(jià)激酶抑制劑及其設(shè)計(jì) 140
7.6 結(jié)論 145
第8章 蛋白質(zhì)X射線晶體學(xué)在基于結(jié)構(gòu)藥物的分子設(shè)計(jì)中的應(yīng)用 146
8.1 引言 146
8.2 蛋白質(zhì)的表達(dá)和純化 147
8.3 同步加速器輻射 148
8.4 結(jié)構(gòu)生物學(xué)在基于片段的藥物設(shè)計(jì)上的應(yīng)用 149
8.5 基于碎片藥物設(shè)計(jì)實(shí)例 150
8.6 結(jié)論 159
第9章 GPCR藥物設(shè)計(jì) 160
9.1 引言 160
9.2 GPCR的高分辨結(jié)構(gòu) 161
9.3 虛擬篩選用于β2腎上腺素能受體 162
9.4 基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的腺苷A2A受體拮抗劑 164
9.5 CCR5拮抗劑結(jié)構(gòu)導(dǎo)向設(shè)計(jì) 167
9.5.1 由高通量篩選得到的先導(dǎo)化合物開(kāi)發(fā)Maraviroc 168
9.5.2 增進(jìn)抗病毒活性并降低細(xì)胞色素P450活性 169
9.5.3 降低hERG活性和優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 170
9.5.4 其他CCR5拮抗劑 172
9.6 結(jié)論 172
第二部分 基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)研發(fā)的FDA批準(zhǔn)上市藥物和臨床在研分子
第10章 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑用于治療高血壓:卡托普利的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn) 177
10.1 引言 177
10.2 卡托普利的設(shè)計(jì):第一例臨床批準(zhǔn)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 178
10.3 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的結(jié)構(gòu) 184
10.4 羧基作為鋅離子結(jié)合基團(tuán)的ACE抑制劑設(shè)計(jì) 186
10.5 含磷鋅結(jié)合基團(tuán)的ACE抑制劑 189
10.5.1 基于磷酰胺酯的抑制劑 190
10.5.2 磷酸和次磷酸衍生物:通往福辛普利之路 191
10.6 結(jié)論 192
第11章 用于HIV感染和AIDS治療的HIV1蛋白酶抑制劑:沙奎那韋、茚地那韋和達(dá)蘆那韋的藥物設(shè)計(jì) 194
11.1 引言 194
11.2 HIV蛋白酶結(jié)構(gòu)以及過(guò)渡態(tài)生物電子等排體肽類(lèi)抑制劑的設(shè)計(jì) 196
11.3 沙奎那韋:第一個(gè)臨床批準(zhǔn)的HIV1蛋白酶抑制劑 199
11.4 茚地那韋:一個(gè)包含羥基亞乙基過(guò)渡態(tài)電子等排體的HIV蛋白酶抑制劑 203
11.5 達(dá)蘆那韋的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā) 208
11.6 在藥物發(fā)現(xiàn)中環(huán)醚模版的設(shè)計(jì) 209
11.7 作為P2區(qū)域配體的環(huán)狀砜的考察 213
11.8 雙四氫呋喃環(huán)及其他雙環(huán)P2配體的設(shè)計(jì) 214
11.9 抗耐藥的骨架結(jié)合概念:增強(qiáng)S2到S2′區(qū)域的氫鍵作用的分子設(shè)計(jì)策略 216
11.10 達(dá)蘆那韋和其他臨床活性藥物的設(shè)計(jì) 219
11.11 結(jié)論 222
第12章 蛋白激酶抑制劑靶向癌癥治療藥物:伊馬替尼、尼洛替尼、巴氟替尼和達(dá)沙替尼的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn) 223
12.1 引言 223
12.2 激酶抑制劑作為抗癌藥的演變 224
12.3 伊馬替尼的發(fā)現(xiàn) 226
12.4 伊馬替尼:選擇性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) 228
12.5 藥理學(xué)概況和臨床開(kāi)發(fā) 230
12.6 伊馬替尼的耐藥性 230
12.7 應(yīng)對(duì)耐藥性的不同策略 231
12.7.1 尼洛替尼和巴氟替尼:優(yōu)化藥物靶標(biāo)相互作用 231
12.7.2 達(dá)沙替尼:結(jié)合活性構(gòu)象（第一個(gè)Abl/Src雙重抑制劑實(shí)例） 234
12.8 結(jié)論 240
第13章 NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑治療丙肝病毒:波普瑞韋和替拉瑞韋的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn) 242
13.1 引言 242
13.2 NS3/4A結(jié)構(gòu) 243
13.3 通過(guò)NS3/4A絲氨酸蛋白酶的肽水解機(jī)制 246
13.4 基于作用機(jī)制的抑制劑開(kāi)發(fā) 247
13.5 HCVNS3/4A蛋白酶抑制劑的開(kāi)發(fā)策略 250
13.6 開(kāi)發(fā)波普瑞韋的早期研究 250
13.7 減少肽特征 254
13.8 P2位相互作用的優(yōu)化 255
13.9 截?cái)嗖呗?波普瑞韋的發(fā)現(xiàn)歷程 257
13.10 替拉瑞韋的發(fā)現(xiàn) 261
13.11 同時(shí)優(yōu)化P1、P1′、P2、P3和P4的策略:替拉瑞韋的發(fā)現(xiàn)之路 262
13.12 結(jié)論 264
第14章 蛋白酶體抑制劑用于多發(fā)性骨髓瘤的治療:硼替佐米和卡非佐米的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn) 266
14.1 引言 266
14.2 硼替佐米的發(fā)現(xiàn) 267
14.3 卡非佐米的發(fā)現(xiàn) 271
14.4 結(jié)論 274
第15章 直接凝血酶抑制劑用于治療血栓:抗凝血藥物達(dá)比加群酯的研發(fā) 276
15.1 引言 276
15.2 凝血級(jí)聯(lián)和抗凝血藥物 277
15.3 抗凝療法 279
15.4 凝血酶的結(jié)構(gòu) 280
15.5 達(dá)比加群酯的發(fā)現(xiàn) 283
15.6 結(jié)論 292
第16章 用于治療HIV/AIDS的非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑:依曲韋林和利匹韋林的設(shè)計(jì)及開(kāi)發(fā) 293
16.1 引言 293
16.2 HIV反轉(zhuǎn)錄酶結(jié)構(gòu) 294
16.3 依曲韋林和利匹韋林的發(fā)現(xiàn) 298
16.4 結(jié)論 307
第17章 用于治療高血壓的腎素抑制劑:阿利吉侖的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā) 308
17.1 引言 308
17.2 腎素的結(jié)構(gòu) 308
17.3 含有過(guò)渡態(tài)等排體的多肽抑制劑 309
17.4 類(lèi)肽抑制劑 311
17.5 類(lèi)肽抑制劑的設(shè)計(jì) 314
17.6 阿利吉侖的生物學(xué)特性 327
17.7 結(jié)論 328
第18章 用于治療流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑:扎那米韋和奧司他韋的設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn) 329
18.1 引言 329
18.2 扎那米韋的研發(fā) 332
18.3 奧司他韋的研發(fā) 335
18.4 結(jié)論 338
第19章 碳酸酐酶抑制劑治療青光眼多佐胺的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā) 340
19.1 引言 340
19.2 多佐胺的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā) 342
19.3 結(jié)論 346
第20章 β分泌酶抑制劑用于阿爾茨海默病的治療——臨床前和臨床抑制劑研究 347
20.1 引言 347
20.2 β分泌酶及其X射線晶體結(jié)構(gòu) 348
20.3 第1個(gè)類(lèi)肽BACE抑制劑的開(kāi)發(fā) 349
20.4 抑制劑與BACE1復(fù)合物的X射線晶體結(jié)構(gòu) 351
20.5 選擇性抑制劑的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā) 353
20.6 具有臨床開(kāi)發(fā)潛力的小分子抑制劑的設(shè)計(jì) 357
20.7 GRL8234（18）在AD小鼠中改善認(rèn)知功能減退 361
20.8 處于臨床開(kāi)發(fā)階段的BACE1抑制劑 362
20.8.1 臨床抑制劑AZD3839的開(kāi)發(fā) 363
20.8.2 亞胺嘧啶酮類(lèi)BACE1抑制劑的開(kāi)發(fā) 366
20.9 結(jié)論 369
索引 371