第一章 藥物分析與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
　　1. 掌握藥物分析的性質(zhì)、任務(wù)與學(xué)習(xí)要求，中國藥典的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容。
　　2. 熟悉藥品檢驗(yàn)工作的基本程序。
　　3. 了解《中國藥典》的沿革及主要國外藥典的基本結(jié)構(gòu)與主要內(nèi)容，藥品質(zhì)量管理規(guī)范。
　　藥物分析（pharmaceutical analysis）是藥學(xué)（pharmacy）學(xué)科下設(shè)的二級(jí)學(xué)科之一，是我國高等教育藥學(xué)類專業(yè)規(guī)定設(shè)置的一門主要專業(yè)課程，也是國家執(zhí)業(yè)藥師（licensed pharmacist）資格考試中規(guī)定考試的專業(yè)課程之一。
案例1-1
《中國藥典》（2015年版）苯巴比妥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
苯巴比妥
Benbabituo
Phenobarbital
　　本品為5-乙基-5-苯基-2，4，6（1H，3H，5H）-嘧啶三酮。按干燥品計(jì)算，含C12H12N2O3不得少于98.5%。
　　【性狀】 本品為白色有光澤的結(jié)晶性粉末；無臭；飽和水溶液顯酸性反應(yīng)。
　　本品在乙醇或乙醚中溶解，在三氯甲烷中略溶，在水中極微溶解；在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解。
　　熔點(diǎn) 本品的熔點(diǎn)（通則0612第一法）為174.5～178 ℃。
　　【鑒別】 （1）取本品約10mg，加硫酸2滴與亞硝酸鈉約5mg，混合，即顯橙黃色，隨即轉(zhuǎn)橙紅色。
　　（2）取本品約50mg，置試管中，加甲醛試液1ml，加熱煮沸，冷卻，沿管壁緩緩加硫酸0.5ml，使成兩液層，置水浴中加熱，接觸界面顯玫瑰紅色。
　�。�3）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集227圖）一致。
　�。�4）本品顯丙二酰脲類的鑒別反應(yīng)（通則0301）。
　　【檢查】酸度 取本品0.20g，加水10ml，煮沸攪拌1分鐘，放冷，濾過，取濾液5ml，加甲基橙指示液1滴，不得顯紅色。
　　乙醇溶液的澄清度 取本品1.0g，加乙醇5ml，加熱回流3分鐘，溶液應(yīng)澄清。
　　有關(guān)物質(zhì) 取本品，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中含1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法（通則0512）試驗(yàn)，用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水（25∶75）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長為220nm；理論塔板數(shù)按苯巴比妥峰計(jì)算不低于2500，苯巴比妥峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。精密量取對(duì)照溶液與供試品溶液各5μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。
　　中性或堿性物質(zhì) 取本品1.0g，置分液漏斗中，加氫氧化鈉試液10ml溶解后，加水5ml與乙醚25ml，振搖1分鐘，分取醚層，用水振搖洗滌3次，每次5ml，取醚液經(jīng)干燥濾紙濾過，濾液置105 ℃恒重的蒸發(fā)皿中，蒸干，在105℃干燥1小時(shí)，遺留殘?jiān)�不得過3mg。
　　干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過1.0%（通則0831）。
　　熾灼殘?jiān)?不得過0.1%（通則0841）。
　　【含量測(cè)定】 取本品約0.2g，精密稱定，加甲醇40ml使溶解，再加新制的3%無水碳酸鈉溶液15ml，照電位滴定法（通則0701），用硝酸銀滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于23.22mg 的C12H12N2O3。
　　【類別】 鎮(zhèn)靜催眠藥、抗驚厥藥。
　　【貯藏】 密封保存。
　　【制劑】 苯巴比妥片。
問題：
　　1. 藥物分析的主要任務(wù)是什么？
　　2. 什么是國家藥品標(biāo)準(zhǔn)？我國現(xiàn)行的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)有哪些？
　　3. 《中國藥典》由哪幾部分組成？
　　4. 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括哪些內(nèi)容？
　　5. 藥品檢驗(yàn)工作依據(jù)怎樣的程序進(jìn)行？
第一節(jié) 藥物分析的性質(zhì)和任務(wù)
一、藥物分析
　　藥品（drug），是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。藥品質(zhì)量的優(yōu)劣，既直接影響到預(yù)防與治療的效果，又密切關(guān)系到人類的健康和生命安全，因此藥品雖然也是商品，但是一種必須保證其質(zhì)量的特殊商品。
　　為了保證藥品的質(zhì)量，在藥品的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營以及臨床使用各環(huán)節(jié)都應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)格的科學(xué)管理規(guī)范，并采用各種有效的手段和技術(shù)對(duì)藥品進(jìn)行嚴(yán)格的分析檢驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)藥品的全面質(zhì)量控制。藥品質(zhì)量的全面控制是一項(xiàng)涉及多方面、多學(xué)科的綜合性工作，而藥物分析就是其中的一個(gè)重要方面。
　　藥物分析是一門研究與發(fā)展藥品質(zhì)量控制的“方法學(xué)科”，其運(yùn)用各種分析方法和技術(shù)（包括物理學(xué)、化學(xué)、物理化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)以及信息學(xué)等）研究藥物的質(zhì)量規(guī)律，對(duì)藥品從研制、生產(chǎn)、供應(yīng)到臨床應(yīng)用等各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行全面檢驗(yàn)與質(zhì)量控制，為藥品的安全、有效、質(zhì)量可控保駕護(hù)航。
二、藥物分析的任務(wù)
　　1. 新藥開發(fā)中的質(zhì)量研究 我國新藥研究已由仿制為主轉(zhuǎn)向自主研發(fā)為主，新藥研究與開發(fā)依賴于藥學(xué)各學(xué)科之間的相互聯(lián)系、相互滲透，而藥物分析是藥物研究與開發(fā)的重要組成部分。目前藥物分析不僅僅用于藥品質(zhì)量與穩(wěn)定性研究，更是深入到新藥研究與開發(fā)的各個(gè)階段，在靶點(diǎn)與藥物的發(fā)現(xiàn)、臨床前藥物開發(fā)與研究、臨床藥物開發(fā)與研究、藥物注冊(cè)審評(píng)和批準(zhǔn)上市與再評(píng)價(jià)等新藥研究中起到工具和“眼睛”的作用。
　　2. 藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制 經(jīng)典的藥品質(zhì)量控制包括原輔料、中間體和最終產(chǎn)品的質(zhì)量控制。但藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，而不是檢驗(yàn)出來的，藥品質(zhì)量與生產(chǎn)過程中的每個(gè)環(huán)節(jié)密切相關(guān)，因此為了全面控制藥品質(zhì)量，必須對(duì)藥品的生產(chǎn)過程進(jìn)行質(zhì)量控制。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）新推行了過程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT），其目標(biāo)是控制制藥過程，提高生產(chǎn)效率，并確保最終產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。過程分析常常是動(dòng)態(tài)的、連續(xù)的分析，這對(duì)于保證藥品質(zhì)量、縮短生產(chǎn)周期、提高生產(chǎn)能力、保證設(shè)備安全、節(jié)約各種資源、減小生產(chǎn)中的人為因素、降低生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)和提高管理效率具有重要意義。
　　3. 藥品貯藏過程的質(zhì)量考察 每種藥品均規(guī)定有一定時(shí)間的有效期，從生產(chǎn)日到臨床使用的貯藏期間，藥品質(zhì)量是否穩(wěn)定、貯藏條件是否科學(xué)合理均影響到藥品使用的安全、有效。因此，藥物分析工作者也應(yīng)加強(qiáng)與經(jīng)營管理部門的密切協(xié)作，注意考察藥品在貯藏過程中的質(zhì)量變化，以便進(jìn)一步研究、改進(jìn)藥物的穩(wěn)定性，采取科學(xué)合理的貯藏條件和管理方法，保證藥品的質(zhì)量。
　　4. 藥品臨床應(yīng)用中的合理性評(píng)估 應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，藥品質(zhì)量的優(yōu)劣，使用時(shí)劑量、方式是否合理，使用后是否安全有效，這些還應(yīng)以臨床征象和實(shí)際療效來決定。因此，為保證臨床用藥的安全、合理、有效，必須開展治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM），通過測(cè)定血液或其他體液中藥物的濃度，評(píng)估治療方案的合理性、藥物的不安全性、藥物相互作用的可能性，以及患者對(duì)藥物治療的依從性等，以便更好地指導(dǎo)臨床用藥，以提高藥物的療效，避免或減少不良反應(yīng)。
　　5. 藥品監(jiān)督管理 《中華人民共和國藥品管理法》第五條規(guī)定“國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門主管全國藥品監(jiān)督管理工作”。國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）主管全國藥品監(jiān)督管理工作，國務(wù)院有關(guān)部門在各自的職責(zé)范圍內(nèi)負(fù)責(zé)與藥品有關(guān)的監(jiān)督管理工作。省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)的藥品監(jiān)督管理工作。省、自治區(qū)、直轄市人民政府有關(guān)部門在各自的職責(zé)范圍內(nèi)負(fù)責(zé)與藥品有關(guān)的監(jiān)督管理工作。
　　藥品是一類特殊商品，各國對(duì)藥品都制定了強(qiáng)制執(zhí)行的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)�！吨腥A人民共和國藥品管理法》第三十二條規(guī)定“藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)”。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)具有法律效力，它是國家為保證藥品質(zhì)量所制定的關(guān)于藥品的規(guī)格、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝的技術(shù)要求，也是藥品的生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗(yàn)和監(jiān)督管理部門共同遵循的法定依據(jù)�！皣鴦�(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門組織藥典委員會(huì)，負(fù)責(zé)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定和修訂”。我國現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)包括《中華人民共和國藥典》、藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。藥品標(biāo)準(zhǔn)全稱為《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》或《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)》，簡稱為“部頒標(biāo)準(zhǔn)”或“局頒標(biāo)準(zhǔn)”。藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)是指國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)給申請(qǐng)人的特定藥品的標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)或銷售該藥品的企業(yè)必須執(zhí)行該注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。為確保藥品的質(zhì)量，必須嚴(yán)格按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥品進(jìn)行嚴(yán)格的分析檢驗(yàn)，以確保用藥的安全與有效。
　　綜上所述，藥物分析是國家對(duì)藥品實(shí)施監(jiān)督和管理，維護(hù)藥品生產(chǎn)和使用正常秩序，打擊假冒偽劣藥品的重要技術(shù)支撐和工具手段。
三、藥物分析與相關(guān)學(xué)科
　　隨著整個(gè)藥學(xué)科學(xué)事業(yè)日新月異的迅猛發(fā)展，各相關(guān)學(xué)科對(duì)藥物分析提出了更新更高的要求，所以藥物分析學(xué)科還應(yīng)為相關(guān)學(xué)科的研究提供必要的配合和服務(wù)。如藥劑學(xué)的劑型研究已經(jīng)向著微囊制劑、控釋制劑、靶向制劑等方向發(fā)展，現(xiàn)已進(jìn)入釋藥系統(tǒng)（drug delivery system，DDS）的研究開發(fā)時(shí)代，對(duì)于這些制劑都必須進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究制訂及生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)的研究；天然產(chǎn)物或中藥中活性成分化學(xué)結(jié)構(gòu)的確定，必須采用多種結(jié)構(gòu)分析方法，進(jìn)行綜合的波譜解析；中藥的現(xiàn)代化和國際化正日益受到廣泛關(guān)注，研制能參與國際市場競爭的中藥，實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的科學(xué)化和標(biāo)準(zhǔn)化，更應(yīng)運(yùn)用現(xiàn)代分離分析技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)；生物藥物的研究涉及多個(gè)學(xué)科與多種技術(shù)，是新理論與新技術(shù)相伴而生的產(chǎn)物。
　　總之，藥物分析是藥學(xué)的重要分支學(xué)科�！澳睦镉兴幬铮�哪里就有藥物分析”，藥物分析是研究和發(fā)展藥品質(zhì)量控制的“方法學(xué)科”、“眼睛學(xué)科”。
四、藥物分析的發(fā)展趨勢(shì)
　　國際上藥品質(zhì)量控制的理念在不斷發(fā)生變化，已從基于事后控制方式的“質(zhì)量源于檢驗(yàn)（quality by testing，QbT）”發(fā)展為“質(zhì)量源于生產(chǎn)（quality by production，QbP）”。QbT基點(diǎn)為通過限制生產(chǎn)工藝變化，以原料及終端檢測(cè)的合格放行方式保障藥品質(zhì)量。這種“產(chǎn)品質(zhì)檢放行”控制模式的缺陷是：①藥品檢驗(yàn)工作量巨大，使得監(jiān)管難度大、成本高且效率低；②事后檢驗(yàn)不具有追溯性，無法及時(shí)糾正質(zhì)量問題，產(chǎn)品一旦檢驗(yàn)不合格，雖然可以避免劣質(zhì)產(chǎn)品流入市場，但易造成浪費(fèi)并給生產(chǎn)企業(yè)造成經(jīng)濟(jì)損失；③在要求重復(fù)性生產(chǎn)達(dá)到既定標(biāo)準(zhǔn)的藥品監(jiān)管框下，不允許企業(yè)變動(dòng)制藥工藝。這種傳統(tǒng)監(jiān)管思路嚴(yán)重阻礙制藥工藝技術(shù)創(chuàng)新，限制了藥品質(zhì)量持續(xù)提升�；�于事中控制方式的 QbP 將質(zhì)量控制重心前移到制藥過程，貫徹了“藥品質(zhì)量取決于生產(chǎn)過程，而非產(chǎn)品檢驗(yàn)”的科學(xué)觀，其基點(diǎn)是在整個(gè)生產(chǎn)過程設(shè)置關(guān)鍵控制點(diǎn)，以嚴(yán)格并經(jīng)過驗(yàn)證的工藝技術(shù)來控制藥品質(zhì)量，具有即時(shí)性和可追溯性。雖然QbP與QbT模式相比有了很大進(jìn)步，但QbP模式仍然存在明顯不足，即如果在藥品的研發(fā)階段，其生產(chǎn)工藝未經(jīng)充分篩選、優(yōu)化和驗(yàn)證，那么即使完全按照生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，仍不能保證所生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。現(xiàn)今藥品質(zhì)量控制又邁入“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）”時(shí)代。QbD 則進(jìn)一步將質(zhì)量控制重心前移至藥物設(shè)計(jì)和研發(fā)階段，以事前控制的方式保障藥品質(zhì)量，其基點(diǎn)是通過科學(xué)認(rèn)知與風(fēng)險(xiǎn)管理來控制藥品質(zhì)量；即通過透徹分析制藥過程，辨識(shí)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素，事先預(yù)估制藥工藝各節(jié)點(diǎn)終態(tài)、各種可能的故障，設(shè)置風(fēng)險(xiǎn)管控預(yù)案，建立過程控制模型，由此生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)藥品。